Liganden-basierte Delivery Vehikel für das murine Langerin

Eindringende Krankheitserreger werden von Zellen des Immunsystems anhand der Zuckerstrukturen auf ihrer Oberfläche erkannt. Dieser Erkennungsprozess wird ermöglicht über Rezeptoren, die wiederum auf den Immunzellen zu finden sind. Die Langerhans Zellen der Haut sind solche Immunzellen und residieren vor allem in der Epidermis, der obersten Hautschicht. Der Rezeptor Langerin wird von diesen Zellen gebildet und ist daran beteiligt verschiedene Viren, Pilze und Bakterien zu erkennen und anschließend eine Kaskade von Verarbeitungsschritten in Gang zu setzen, die eine Aktivierung weiterer Immunzellen zu Folge hat. In diesem Projekt werden Substanzen identifiziert, welche die Bindung an den Rezeptor nachahmen können. Dies kann über die natürliche Erkennungstasche des Rezeptors geschehen oder aber auch über sogenannte allosterische Taschen. Ziel ist es dann zu untersuchen, wie sich die Wahl der Tasche aber auch die Bindungsstärke zwischen Ligand und Rezeptor auf den Aufnahmeprozess auswirkt. Die Beantwortung dieser Frage hilft beim Verständnis wie Erreger im Körper erkannt und verarbeitet werden, ermöglicht aber auch die Entwicklung von neuen Therapieansätzen z.B. in der Impfstoffforschung.

Wie kommen Wirkstoffe an ihren Wirkort? Die Beantwortung dieser grundlegenden Fragestellung kann dabei helfen Nebenwirkungen zu verringern oder auch Therapien erst zu ermöglichen. Besonders bei modernen Therapien bei denen die Editierung von Genen eine Rolle spielt, ist eine spezifische Auslieferung von Wirkstoffen im Körper vordergründig. In der Vergangenheit hat sich dafür die Verwendung von Zucker-ähnlichen Molekülen aus sehr erfolgreich herausgestellt, die benutzt werden, um Wirkstoffe in die Leber zu bringen. Dort wird ein bestimmter Rezeptor dieser Zuckermoleküle bereitgestellt und nimmt dann die gesamte Fracht, inklusive des Wirkstoffs auf. Wir arbeiten an der Findung solcher Zucker-ähnlichen Bausteine für andere Rezeptoren auf Immunzellen in der Haut, um über dieses leichtzugängliche Organ Medikamente in den Körper zu bringen. Dabei hatten wir eine ganz spezifische Frage in diesem Projekt vor Augen: muss die Wechselwirkung zwischen dem Zucker-ähnlichen Baustein und dem Rezeptor immer über die bekannte Bindestelle dieser Zucker stattfinden oder können auch neuartige Verbindungen hergestellt werden und wie beeinflussen diese dann die Verarbeitung der Wirkstoffe in der Zelle. Bei der Untersuchung dieser Fragestellung haben wir viele sehr spannende Einblicke in unser Modelsystem in der Haut gewonnen, die nun auch auf andere Rezeptoren übertragen werden können. Wir sehen zum Beispiel, dass es alternative Bindestellen gibt, die keine Zucker binden, aber ermöglichen das Wirkstoffe in die Zelle gelangen können. Auch haben wir entdeckt, dass man diese Rezeptoren über einen neuartigen Mechanismus blockieren kann, der auf einer bisher unbekannten Bindestelle beruht. Das könnte sehr wichtig werden für andere Mitglieder der Rezeptorfamilie, die an Entzündungsprozessen beteiligt sind.