Der Axolotl und das Rätsel der Regeneration

Als Elly Tanaka in den späten 1990er-Jahren zur Regenerationsbiologie fand, galt das Feld als verstaubt. Doch für Tanaka war das ein Anreiz: „Es gab viele offene Fragen, aber kaum jemand arbeitete noch daran.“ Sie sah eine Chance, den Axolotl mithilfe von molekularbiologischen Werkzeugen, die es für andere Modellorganismen wie Fliege und Maus bereits gab, für den Axolotl aber noch nicht, für die Forschung zugänglich zu machen.

Während ihrer Promotion hatte Tanaka untersucht, wie sich Nervenzellen in Froschembryonen verdrahten. Von Froschembryonen war eine rätselhafte Eigenschaft bekannt: Wenn man eine einzelne Zelle aus dem frühen Embryo entnimmt, kann sich daraus der ganze Frosch entwickeln. „Mich faszinierte schon immer, wie ein einzelnes Teil eines Tieres die Information enthalten kann, um einen ganzen Organismus aufzubauen oder ein fehlendes Teil zu ersetzen“, reflektiert Tanaka.

Ihr Postdoc bei Jeremy Brockes in London führte sie dann zur Regeneration – allerdings unter schwierigen Bedingungen. An einer Salamanderart konnte das Labor Regenerationsexperimente durchführen, aber es gab keine Möglichkeit, stabile Kolonien dieser Art aufzubauen oder die Tiere genetisch zu manipulieren. „Meine Laborkolleg:innen fingen die Salamander für ihre Forschung in der freien Wildbahn“, erinnert sich Tanaka. „Ehrlicherweise war mir das zu mühsam und langwierig, also arbeitete ich an Zellkulturen, nicht am Tier.“

Dieses logistische Problem führte zu ihrer wegweisenden Entscheidung: In ihrem ersten eigenen Labor in Dresden, das sie 1999 startete, setzte Tanaka auf den Axolotl. Anders als wilde Salamander gab es eine seit den 1950er-Jahren bestehende Axolotl-Kolonie in den USA, aus der sie Tiere für ihr Labor bestellen konnte. Auch andere Labore arbeiteten mit dem Axolotl, an dem schon klassische Regenerations-Experimente durchgeführt worden waren und der mit einer kürzeren Generationszeit besser geeignet für genetische Manipulation wäre.

Tanakas erstes Projekt: die Regeneration des Schwanzes. Der war flach und damit geeignet für Live-Imaging, mikroskopische Untersuchungen am lebenden Tier – eine Methode, die sie aus ihrer PhD-Zeit mitbrachte. Gemeinsam begannen Tanaka und ihre erste PhD-Studentin, Karen Echeverri, zu experimentieren – und vor allem zu improvisieren. Sie wollten beobachten, welche Zellen im regenerierenden Schwanz zur Regeneration beitragen und wie sie das tun.

Parallel dazu baute das Labor den molekularen Werkzeugkasten für den Axolotl aus. „Exzellente Leute in meinem Labor trieben diese Arbeit an. Ji-Feng Fei, der jetzt sein eigenes Labor in China leitet, hatte ein wunderbares Talent, Methoden des Genome-Engineering für den Axolotl zu entwickeln.“ Von klassischen Säugetiermethoden wie TALENs bis hin zur damals ganz neuen Genschere CRISPR/Cas9 entwickelte er damit Möglichkeiten, auch das Axolotl-Genom gezielt zu verändern.

Doch lange Zeit stand die Axolotlforschung vor einer fast unüberwindbaren Hürde: Das Genom des Axolotls, das etwa 10-mal größer ist als das des Menschen, war nicht vollständig entziffert. Und wenn der „Genomtext“ nicht genau bekannt ist, ist es schwierig, ihn zu verändern. Mit Kolleg:innen in Dresden machte sich die Tanaka-Gruppe an die Arbeit, das schier endlose Axolotlgenom zu entschlüsseln. Kein leichtes Unterfangen, denn das Axolotl-Genom steckt voller sich ständig wiederholender Abschnitte – wie ein riesiges Puzzle, bei dem viele Teile fast gleich aussehen. Die Sortierung dieser Daten war so komplex, dass Bioinformatiker:innen erst neue Methoden entwickeln mussten, um diese Aufgabe zu bewältigen. Der Triumph kam 2018, als das vollständige Genom schließlich vorlag. „Nun konnten wir das Axolotl-Genom exakt editieren“, betont Tanaka.

Zugleich wurde dank des vollständigen Genoms deutlich, wie Chromatin-Veränderungen und Histon-Markierungen die Regeneration steuern. „Noch 2024 veröffentlichten wir Erkenntnisse, die auf der Genomsequenzierung basieren, nämlich dass in Zellen an unterschiedlichen Stellen des Beins das Chromatin schon vor der Regeneration unterschiedlich ist: Diese Chromatin-Struktur fungiert als Postleitzahl, die den Zellen mitteilt, wo sie sind und welche Struktur von Arm oder Bein sie nachwachsen lassen sollen.“

Mit dem neuen Fokus auf das Genom und die Genom-Editierung fiel auch die Entscheidung, nach Wien zu übersiedeln. „Während in Dresden die Zellbiologie im Fokus stand, war es in Wien die Genomik – und damit hatten wir das perfekte Umfeld, um mithilfe der Genomik die Regeneration tiefer zu verstehen. Obwohl wir schon in Dresden transgene Axolotl-Linien entwickelt hatten, explodierte dieses Gebiet mit unserem Umzug nach Wien: Mittlerweile haben wir über 300 transgene Axolotl-Linien in unserer Kolonie, um unterschiedlichste Bereiche der Regeneration zu untersuchen.“

Heute untersucht Tanakas Labor nicht nur Arme und Beine, sondern auch viele andere Organe. An den über 300 transgenen Linien werden Leber, Herz, Gehirn und Retina erforscht. Ermöglicht wurde diese Erweiterung ihrer Forschung auch durch Förderungen des FWF, zuletzt erhielt Elly Tanaka den Wittgenstein-Preis 2025.

„Uns interessiert vor allem die Frage der Zellkompetenz“, erklärt Tanaka. „Was befähigt eine differenzierte Zelle dazu, sich wieder zu regenerieren?“ Im Bein konnte ihre Gruppe zeigen, dass aus Fibroblasten Stammzellen werden. Im Herz wiederum gelang ihnen der Nachweis, dass Herzmuskelzellen – von denen man lange annahm, sie könnten sich im erwachsenen Tier nicht mehr teilen – nach einer Verletzung wieder beginnen, sich zu teilen. Für den Menschen ist diese Erkenntnis von zentraler Bedeutung: Nach einem Herzinfarkt sterben im Herz große Mengen von Zellen ab, und das betroffene Gewebe verliert dauerhaft an Funktion. Nun möchte das Team die Signale entschlüsseln, die die Herzregeneration antreiben und steuern.

Auch in der Retina erforscht die Tanaka-Gruppe, wie Nervenzellen auf Verletzungen reagieren und wie sich diese Fähigkeit mit dem Alter ändert. Dem Team gelang es bereits, menschliche embryonale Stammzellen in retinales Gewebe zu differenzieren, und zwar in das Pigmentepithel der Netzhaut. Mithilfe dieses Gewebes suchen sie nach Wirkstoffen, mit denen Defekte des Pigmentepithels repariert werden können, die unbehandelt zu Erblindung führen.

Parallel dazu widmet sich die Gruppe einem weiteren neurowissenschaftlichen Schwerpunkt: der Regeneration des Gehirns. So adaptiert ihr Labor heute modernste Verfahren aus den Neurowissenschaften, etwa Whole-Brain-Imaging, um zu verstehen, wie sich neuronale Schaltkreise im Axolotl nach einer Verletzung neu verdrahten – und ob das Verhalten danach tatsächlich wiederhergestellt ist.

Eine weitere, grundlegende Frage treibt Tanaka um: Wie schafft es das erwachsene Tier, die richtigen Signale über so große Gewebemengen und Distanzen zu koordinieren? „Im Embryo wirken diese Signale in kleinen Strukturen, im Erwachsenen ist alles viel größer. Wie funktioniert das?“ Erste Hinweise kommen wieder aus Tanakas ursprünglichem Gebiet, der Regeneration des Schwanzes. Wenn ein erwachsener Axolotl seinen Schwanz verliert, regeneriert er einen vollständigen Satz an Wirbeln, deren Größe präzise an die adulte Dimension angepasst ist. Dafür nutzt der Axolotl vollkommen andere Mechanismen als während der Embryonalentwicklung. „Aber wie bestimmt das Gewebe die korrekte Größe?“

Die Antwort darauf hat direkte Auswirkungen für die Regenerationsmedizin: Denn wenn es gelingt, die Prinzipien zu verstehen, könnten sie bei menschlichen Stammzellen angewendet und Organoide entwickelt werden, die als Modelle für die Regenerationsmedizin dienen.

Als Tanaka mit ihrer Forschung begann, dachte sie kaum an medizinische Anwendungen. „Mich haben die Grundlagen interessiert – und das tun sie immer noch.“ Heute jedoch wird immer deutlicher, wie stark ihre Arbeit auch in medizinische Kontexte hineinwirkt. „Wir möchten Organoide züchten und an ihnen die Regeneration von Arm und Bein im menschlichen System erforschen und idealerweise gezielt beeinflussen.“

Aus improvisierten Experimenten mit Rasierklingen und Farbstoffen entstand moderne Regenerationsforschung. Aus einem ungewöhnlichen Tier wurde ein Modell, das unser Verständnis des Axolotls verändert – und vielleicht eines Tages auch die Medizin des Menschen.