MESCOG

Neuroimaging und detailierte neuropsychologische Testung stellen den besten methodischen Zugang zur Darstellung pleiotropher Effekte der zerebralen Kleingefäßerkrankung auf Gehirn und Kognition dar. Diese Zugang wurde in letzter Zeit mit genetischer Information kombiniert. Die Hypothese dieses internationalen Verbundprojektes ist, dass CADASIL, eine hereditäre Form der zerebralen Kleingefäßerkrankung, und die häufigen sporadischen Formen gemeinsame Mechanismen aufweisen und, dass durch Integration von Imagingdaten beider Entitäten zentrale Mechanismen der durch Kleingefäßerkrankung verursachten Hirnschädigung und assozziierter kognitiver Störungen definiert werden können. Das Projekt schlägt vor die verfügbaren PatientInnen-, Familien- und populations-basierenden Kohorten und Imagingdaten der Projektpartner zu kombinieren und State-of-the Art Bildnachverarbeitungs -und Analysemethoden anzuwenden um folgende wissenschaftliche Ziele zu erreichen: Aufzeigen von Entstehungsmechanismen inzidenter lakunärer Infarkte und ihrer Konsequenzen in anatomisch verbundenen Hirnregionen Identifizierung strategischer Lokalisationen von subkortikalen ischämischen Läsionen in Hinblick auf kognitive Leistung Untersuchung der Mechanismen und der klinischen Bedeutung von kortikalen Veränderungen bei Personen mit zerebraler Kleingefäßerkrankung. Dies wird Untersuchungen an Ultra-Hochfeldmagneten (7Tesla) beinhalten. Definition der Bedeutung mikrostruktureller Veränderungen in normal erscheinendem Hirngewebe für kognitive Dysfunktion. Die Untersuchungen werden Diffusion Tensor und Magnetization Transfer Imaging und Bestimmung des Eisengehaltes als neuen Marker beinhalten. Bereitstellung integrierter Modelle zur Vorhersage kognitiver Beeinträchtigung bei zerebraler Kleingefäßerkrankung unter Einbeziehung multipler Imagingmarker. Der Antrag basiert auf zwei prospektiven Kohorten welche von drei Antragstellern rekrutiert wurden und bereits longitudinale Daten zur Verfügung haben. Eine Kohorte besteht aus 320 PatientInnen mit CADASIL und dokumentierten NOTCH3 Gen Mutationen und 820 randomisiert ausgewählte TeilnehmerInnen der Austrian Stroke Prevention Study (ASPS) mittleren and höheren Alters aus der Bevölkerung. Beide Kohorten wurden mittels standardisierter und extensiver neuropsychologischer Testung und regelmäßigem Follow-up untersucht. Jeder der vier Antragsteller bearbeitet spezifische Fragestellungen und wird seine eigenen Imageverarbeitungstools in beiden Kohorten einsetzen. Durch Anwendung von Machine Learning Prozessen und der Expertise innerhalb der Gruppe werden die Daten in gemeinsame Modelle integriert um generelle Mechanismen der durch Kleingefäßerkrankung bedingten Hirnschädigung und resultiertender kognitiver Beeinträchtigung zu definieren. Die Validierung der Modelle wird in externen Kohorten möglich gemacht. Die Kombination unserer jeweiligen Resourchen und Analysemethoden maximiert die Chancen die definierten wissenschaftlichen Ziele zu erreichen. Letztlich ist es Ziel neue prädiktive Verfahren, Marker und Ziele für therapeutische Intervention zur Verfügung zu stellen.

Die Kleingefäßerkrankung des Gehirns stellt eine häufige Ursache für Schlaganfall und vaskulärer Demenz dar. Andere Folgen sind Gangstörungen und Depressionen. Die Kleingefäßerkrankung des Gehirns ist eine der häufigsten Ursachen für Behinderung im höheren Lebensalter. Durch Fortschritte auf den Gebieten der Magnetresonanztomografie und digitaler Bildverarbeitung ist gelungen das mit der Kleingefäßerkrankung einhergehende Spektrum der Hirnläsionen zu untersuchen und die Krankheit besser zu verstehen. Besonders wertvolle Erkenntnisse wurden durch Untersuchungen von einer erblich bedingten Kleingefäßerkrankung, der sogenannten cerebralen autosomal dominanten Arteriopathie mit subkortikalalen Infarkten und ischämischer Leukenzephalopathie (CADASIL), gewonnen. Die Erkrankung gilt als Modellerkrankung für die sporadische altersbedingte Form der Kleingefäßerkrankung und vergleichende Untersuchungen zwischen monogenetischen Formen und sporadischen Formen können wichtige pathophysiologische Erkenntnisse gewonnen werden. Durch die vergleichende Untersuchung von 320 CADASIL- Patienten und820 normalalterndeTeilnehmer der Österreichischen Schlaganfallvorsorgestudie (ASPS) konnte das Studienteam wichtige Mechanismen der Kleingefäßerkrankung identifizieren und deren Auswirkung auf kognitive Leistungen untersuchen. Beispielsweise konnte gezeigt werden, dass subkortikale ischämische Gewebeveränderungen (akute Infarkte, Lakunen, Marklagerläsionen) sekundär zur Zerstörung von entfernten Neuronen im Kortex führen und diese Zerstörung in weiterer Folge auch zur Einschränkung kognitiver Leistungen führt. Basierend auf diesen Erkenntnissen konnte das Studienteamzahlreicheneue Bildgebungs-Biomarker fürdie Kleingefäßerkrankung entwickeln und testen. Diese können als Instrumente für weitere Forschungsarbeiten auf diesem Gebiert dienen und könnten darüber hinaus auch eine wesentliche Rolle für die Risikoabschätzung und Prognose von Patienten spielen.