Stimulierung der Tumorigenese durch NKG2D Rezeptoren

Der Immunrezeptor NKG2D aktiviert natürliche Killerzellen und zytotoxische T Zellen. Gemeinsam mit seinen Tumor-assoziierten Liganden nimmt NKG2D eine Schlüsselrolle in der Erkennung und Eliminierung von Krebszellen ein. Diese Signifikanz ist weitgehend bekannt und neuere Bestrebungen zielen auf Umsetzungen in der Krebstherapie ab. Jedoch bedienen sich Tumorzellen verschiedenster Überlebensstrategien. In Übereinstimmung damit wurde in fortgeschrittenen Tumoren anhaltende Expression von NKG2D Liganden mit einhergehend negativer klinischer Prognose festgestellt. Dieser Sachverhalt wurde bislang mit Liganden-induzierter Suppression der Tumorüberwachung erklärt. Überraschenderweise wies kürzlich das Labor von Dr. Thomas Spies am Fred Hutchinson Cancer Research Center (Seattle, USA) NKG2D gemeinsam mit seinem Signaladaptor DAP10 auf Brust-, Ovarial-, Prostata- und Darmkarzinomzellen nach. Stimulation dieser Rezeptorkomplexe durch seine Liganden aktiviert onkogene Signalkaskaden und stimuliert somit die Proliferation und den bioenergetischen Metabolismus von Tumorzellen sowie die Induktion von "master switch" Transkriptionsfaktoren. Diese kontrollieren eine zelluläre Umprogrammierung, die epitheliale-mesenchymale Transition (EMT), welche Krebzellen Motilität verleiht und die Entstehung von Metastasen ermöglicht. Diese bislang vorliegenden Ergebnisse weisen drauf hin, dass Krebszellen NKG2D kooptieren und als Onkoprotein für ihren eigenen Vorteil nutzen. Dieses Konzept wird indirekt durch klinische Daten unterstützt die zeigen dass Expression von NKG2D auf Tumorzellen positiv mit Tumorentwicklung korreliert. Eng verknüpft mit der EMT ist die Differenzierung von selbst-erneuernden Krebsstammzellen (CSCs), die ein gravierendes Problem in der Krebstherapie darstellen. In der hier vorgeschlagenen Studie wird die Rolle von NKG2D in der Entwicklung von CSCs untersucht. Es werden dabei Krebszelllinien und von Patienten isolierte Tumorstammzellen phenotypisch und funktionell getestet. Darüberhinaus wird die Fähigkeit dieser Zellen, neue Tumore in einem Mausmodell hervorzurufen, untersucht. Die Ergebnisse der geplanten Studien können tiefgreifende biomedizinische Auswirkungen haben, indem sie bisher unbekannte Mechanismen über die autonome Tumorentwicklung aufklären. Die Resultate könnten so Einfluss auf translationale Methoden der Krebstherapie nehmen.