Mitochondriale Kalziumhomöostase und Alterung

Auf zellulärer Ebene geht der Alterungsprozess mit einem Verlust diverser physiologischer Funktionen einher. Als Kraftwerke der Zelle und Vollstrecker des programmierten Zelltods, spielen Mitochondrien in diesem Zusammenhang eine entscheidende Rolle. Der sekundäre Botenstoff Kalzium beeinflusst die mitochondriale Funktion entscheidend. So reguliert Kalzium die metabolische Aktivität von Mitochondrien, indem es diverse mitochondriale Stoffwechselenzyme aktiviert. Andererseits führt eine zu starke Anreicherung des Kalziums in den Mitochondrien zum Zelltod. Folglich werden die mitochondriale Kalziumhomöostase und der Kalziumaustausch zwischen den verschiedenen zellulären Kompartimenten, wie beispielsweise zwischen Mitochondrien und dem Endoplasmatischen Retikulum, durch verschiedene Eiweißstoffen streng kontrolliert. Die Grundlage für den vorliegenden Antrag bilden meine Arbeiten, welche im Labor von Prof. Dr. Wolfgang F. Graier entstanden sind. Darin wird ein Regulationsmechanismus der mitochondrialen Kalziumaufnahme durch posttranslationale Modifikation eines regulierenden Proteins beschrieben, dessen Bedeutung für die Prognose von Lungenkarzinompatienten kürzlich gezeigt wurde. Darüber hinaus haben wir eine starke Verlinkung zwischen Mitochondrien und ER in Krebszellen gefunden, welche Krebszellen via übersteigerte mitochondriale Kalziumaufnahme besonders anfällig für die zytotoxische Wirkung von Polyphenolen macht. Interessanterweise, haben wir ähnliche Regulationsmechanismen der mitochondrialen Kalziumhomöostase in alten Schweineendothelzellen gefunden. Folglich vermutenwir, dasssichdie mitochondriale Kalziumaufnahmeundderen Regulationsmechanismen während des Alterungsprozesses entscheidend verändern und dadurch zur alterungsbedingten zellulären Dysfunktion beitragen. Im Rahmen des Schrödinger Stipendiums möchte ich alterungsbedingte Änderungen in der zellulären und mitochondrialen Kalziumhomöostase und deren Auswirkungen auf die zelluläre (Dys)funktion in vitro sowie in einem Alterungsmodell des Fadenwurms (Caenorhabditis elegans, C. elegans), welches im Labor von Prof. Dr. Michael Ristow (ETH Zürich) etabliert ist, mit verschiedensten Methoden wie Mikroskopie, Proteomik und Messverfahren für Zellüberleben und Lebensspanne, untersuchen. Weiters möchte ich kritische Parameter auch in einem Alterungsmodell der Maus untersuchen, um diese Veränderungen und deren Bedeutung auch in Säugetieren abschätzen zu können. Da die Lebenserwartung stetig steigt, ist es von besonderer Bedeutung molekulare Alterungsprozesse zu verstehen und ich hoffe, mit meiner Forschung zur Entdeckung von neuen Behandlungsstrategien gegen alterungsbedingte zelluläre Schäden und Dysfunktion beitragen zu können.

Mitochondrien spielen als Kraftwerke der Zelle und als Hauptproduktionsstätten der Sauerstoffradikale eine entscheidende Rolle im Alterungsprozess. Dabei werden sie durch den sekundäre Botenstoff Kalzium beeinflusst. So reguliert Kalzium die metabolische Aktivität von Mitochondrien, indem es diverse mitochondriale Stoffwechselenzyme aktiviert. Andererseits führt eine zu starke Anreicherung des Kalziums in den Mitochondrien zum Zelltod. Im Rahmen des Schrödinger Stipendiums habe ich in Zusammenarbeit mit den Gruppen von Michael Ristow, ETH Zürich, und Wolfgang Graier, Medizinische Universität Graz, die Funktion der Mitochondrien im Alterungsprozess sowie deren Regulation durch die mitochondriale Kalziumhomöostase in zellulären Alterungsmodellen, im Fadenwurm (Caenorhabditis elegans) sowie in Mäusen untersucht. Dabei haben wir zwei verschiedene zelluläre Alterungsmodelle etabliert und mittels Fluoreszenzmikroskopie zeigen können, dass die Interaktion zwischen Mitochondrien und dem größten intrazellulären Kalziumspeicher, dem Endoplasmatischen Retikulums, während des Alterungsprozesses erhöht wird. Die dadurch gesteigerte mitochondriale Kalziumaufnahme trägt zur Aufrechterhaltung der mitochondrialen Stoffwechselaktivität im Alter bei, bringt aber auch das Risiko für eine mitochondriale Kalziumüberladung mit sich. Folglich führt eine zusätzliche Erhöhung der mitochondrialen Kalziumaufnahme durch das Polyphenol Resveratrol zu einem senolytischen Effekt und damit zum gezielten Abtöten von alten Zellen. Eine weitere Möglichkeit der Lebensverlängerung durch Modulation der Aktivität von Mitochondrien fanden wir in einer Studie an Fadenwürmern. Die im Grüntee enthaltenen Katechine führen durch eine Hemmung der mitochondrialen Atmungskette zu einem leichten Anstieg der Sauerstoffradikale. Dadurch wird eine sogenannte Mitohormesis ausgelöst, welche zu einer verbesserten Resistenz gegen Sauerstoffradikale im Alter und dadurch zu einer verlängerten Lebensspanne und verbesserten Fitness der Fadenwürmer führt. Weiters haben Experimente in Mäusen gezeigt, dass es hinsichtlich der metabolischen Aktivität signifikante Unterschiede zwischen den Geschlechtern während des Alterns gibt und folglich auch bei der Entwicklung neuer Präventions- und Behandlungsstrategien von alterungsbedingten Erkrankungen ein Hauptaugenmerk auf Geschlechtsunterschiede gelegt werden muss. Als Assistenzprofessorin forscht Corina Madreiter-Sokolowski an der Medizinischen Universität Graz nun weiter an den im Schrödinger Stipendium neu etablierten Strategien, um dem zellulären Alterungsprozess entgegen zu wirken und dadurch die Entstehung von alterungsbedingten Erkrankungen zu verhindern.