GPR55 und LPI: eine proinflammatorische Achse im Kolon

Lipidmoleküle sind nicht nur wichtige Spieler im Energiestoffwechsel, sondern dienen auch als Botenstoffe zur Signalübertragung. Mehrere neue Arten solcher Lipidmoleküle, welche die Funktion von Krebszellen beeinflussen können, wurden in den letzten Jahren entdeckt. Unter ihnen befinden sich die sogenannten Endocannabinoide, die ähnliche Wirkung haben wie die Inhaltsstoffe von Cannabis sativa, aber im Organismus selbst gebildet werden. Diese Lipide sind Botenstoffe an Krebszellen, wo sie an Rezeptoren binden und die Funktion der Zellen beeinflussen. Im vorliegenden Projekt wollen wir einen sogenannten atypischen Cannabinoid Rezeptor mit dem Namen GPR55, der an Dickdarmkrebszellen vorkommt, untersuchen. Dieser Rezeptor besitzt als aktivierenden Botenstoff nicht nur Endocannabinoide, sondern auch ein Phospholipidmolekül, genannt LPI (Lysophophatidylinositol). LPI und GPR55 bilden zusammen eine Achse, von der man glaubt, dass sie eine treibende Rolle im Dickdarmkrebs und in entzündlichen Darmerkrankungen spielt. Diese Hypothese wird durch die Tatsache untermauert, dass GPR55 sowohl in Dickdarmkrebszellen als auch im gesunden Darm vorhanden ist und in experimentellen Modellen die Entzündung und das Krebswachstum fördert. Zur Klärung der Frage, ob diese molekulare Achse auch in Darmentzündungen und im Dickdarmkrebs des Menschen Bedeutung hat, wird der Gehalt an GPR55 Rezeptoren im Tumorgewebe von Kolonkarzinompatienten und in Darmbiopsien von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen mittels geeigneten biochemischen und histologischen Methoden nachgewiesen. LPI wird im Serum mittels hochauflösender Massenspektrometrie gemessen. Die wenig erforschte Rolle von GPR55 in diesen Erkrankungen wird in diesem Projekt erstmals in humanen Proben untersucht. Es wird vermutet, dass GPR55 als Bestandteil des Endocannabinoidsystems an wichtigen Schaltstellen zur Entstehung dieser Erkrankungen sitzt. Diese Tatsache macht GPR55 zu einem wichtigen Angriffspunkt einer pharmakologischen Therapie. Schließlich wird in diesem Projekt auch die Möglichkeit erforscht, ob LPI als Biomarker zur Bestimmung dieser Krankheiten geeignet ist.

Das Endocannabinoidsytem: Drehscheibe in entzündlichen Darmerkrankungen und im Dickdarmkrebs Viele Lipide von Zellmembranen sind nicht nur wichtige Spieler im Energiestoffwechsel, sondern dienen auch als Botenstoffe zur Signalübertragung. Mehrere neue Arten solcher Lipidmoleküle, welche die Funktionen von Krebszellen beeinflussen können, wurden in den letzten Jahren entdeckt. Unter ihnen befinden sich die sogenannten Endocannabinoide, die ähnliche Wirkung wie THC aus Cannabis haben, nur, dass Sie im Organismus selbst gebildet werden. Diese Lipide sind Botenstoffe an Cannabinoid- und verwandten Rezeptoren in Krebszellen und beeinflussen dadurch die Funktion der Zellen. Aus vorklinischen Studien war bereits bekannt, dass Endocannabinoide und Cannabinoidrezeptoren ein wichtige Rolle in Modellen entzündlicher Darmerkrankungen und im Dickdarmkrebs spielen. Die Rolle im Menschen ist weniger bekannt, ist aber eine wichtige Voraussetzung für eine mögliche Therapie mit Cannabinoiden. In unserem Projekt haben wir die Komponenten des Endocannabinoidsystems in Personen mit entzündlichen Darmerkrankungen und Dickdarmkrebs untersucht. Im Vergleich zu Gesunden konnten wir Unterschiede im Gehalt der Endocannabinoide und anderer Lipide im Serum der Erkrankten feststellen, die auf eine mögliche Beteiligung an diesen Erkrankungen hindeuten. Viele dieser Endocannabinoide und Endocannabinoid-ähnlichen Lipide sind im Blut von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen erhöht. Im Gegensatz dazu, war einer der Cannabinoidrezeptoren (Cannabinoid Rezeptor 1), von dem bekannt ist, dass er vor Entzündungen und Tumoren im Darm schützt, in den erkrankten Personen weniger vorhanden als in Gesunden, ein Hinweis darauf, dass die schützende Rolle des Cannabinoidrezeptors 1 vor Darmentzündungen beim Menschen vermindert ist. In Gewebeproben aus Dickdarmtumoren konnten wir nachweisen, dass der Cannabinoid- rezeptor 1 weniger vorhanden war als im Tumor-freien Gewebe. Als Erklärung dafür konnten wir hier feststellen, dass die Vorstufen des aktiven Rezeptors auf Grund epigenetischer Regulierung vermindert waren. Im Gegensatz dazu waren die Vorstufen von Cannabinoid- sensitiven Rezeptoren wie GPR55, von denen man annimmt, dass sie Tumorwachstumfördernd wirken, nicht weniger vorhanden. Im Dickdarmkrebs kommt es also zu einer Verschiebung im Gehalt an Tumor-hemmenden zu Tumor-fördernden Cannabinoid- sensitiven Rezeptoren. Des weiteren war der Lipidbotenstoff, der den GPR55 Rezeptor aktiviert, im Plasma von Dickdarmkrebspatienten stark erhöht. Ein hoher Gehalt von GPR55 im Tumorgewebe korreliert mit einem verminderten Rückfall-freiem Überleben. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass die Komponenten des Endocannabinoid- systems bei Menschen mit entzündlichen Darmerkrankungen im Vergleich zu Gesunden unterschiedlich reguliert werden. Cannabinoid- und GPR55 Rezeptoren spielen auch im Dickdarmkrebs eine wichtige Rolle. Die schützende Funktion des Cannabinoidrezeptors 1 ist in Darmentzündungen und im Dickdarmkrebs vermindert. Unser Projekt hat damit wichtige Grundlagen für eine Erforschung einer möglichen Cannabinoid-basierenden Therapie geschaffen.