Charakterisierung von kardiovaskulären TRPC3 Kanälen
Characterization of cardiovascular TRPC3 channels
Wissenschaftsdisziplinen
Biologie (40%); Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (60%)
Keywords
-
TRPC3 cation channels,
Endothelial Cells,
Ca2+ signaling,
Cardiomyocytes,
Cardiovascular Physiology,
Cardiovascular Pathophysiology
Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems stehen häufig in Zusammenhang mit Veränderungen des Ca2+ Haushaltes in Endothel- oder Muskelzellen. Die Funktion beider Zelltypen wird entscheidend durch zelluläre Ca2+ Signale gesteuert die auf dem Einstrom von Ca2+ aus dem Extrazellulärraum beruhen. In den letzten Jahren wurde die Schlüsselrolle von TRP Proteinen (Verwandte des Drosophila "transient receptor potential" Ionenkanalproteins) im Ca2+ Haushalt von kardiovaskulären Zellen zunehmend deutlich. Die Membranproteine bilden Ca2+ permeable Ionenkanäle und erscheinen als attraktives Ziel neuer therapeutischer Strategien. Endothelzellen und Herzmukelzellen exprimieren TRPC3 zusammen mit einer Reihe weiterer Vertreter der TRPC Familie ("canonical" TRP Proteine), wobei bereits ein Zusammenhang zwischen TRPC3 und Endothelfunktionen nachgewiesen werden konnte. TRPC3 scheint heteromere Kanalkomplexe mit anderen TRPC Isoformen zu bilden welche assoziiert mit weiteren Signaltransduktionsproteinen als größere Signalkomplexe vorliegen. Es bestehen derzeit noch entscheidende Lücken im Verständnis der Struktur, Regulation und funktionellen Rolle von kardiovaskulären TRPC3 Kanälen. Das vorliegende Projekt befasst sich mit folgenden Themen: i) Identität und funktionelle Rolle von TRPC3-assoziierten Kanaluntereinheiten und ii) Identität und funktionelle Rolle von TRPC3-assoziierten Signaltransduktionspartnern in makro- und mikrovaskulären Gefäßendothelien sowie in Kardiomyozyten. Als Methoden werden etablierte Techniken zur Identifizierung und subzellulären Lokalisation zellulärer Proteine sowie zur Analyse von Protein-Protein Interaktionen zum Einsatz kommen, die durch neue experimentelle Strategien zum Nachweis von Interaktionen innerhalb von Signaltransduktionskomplexen wie FRET- und Einzelmolekülmikroskopie ergänzt werden. Die im vorliegenden Projekt geplante rigorose Analyse der molekularen Organisation von kardiovaskulären TRPC3 Komplexen erscheint als wichtiger Schritt zur Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte auf der Basis von TRPC Proteinen als Zielstrukturen.
Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems stehen häufig in Zusammenhang mit Veränderungen des Ca2+ Haushaltes in Endothel- oder Muskelzellen. Die Funktion beider Zelltypen wird entscheidend durch zelluläre Ca2+ Signale gesteuert die auf dem Einstrom von Ca2+ aus dem Extrazellulärraum beruhen. In den letzten Jahren wurde die Schlüsselrolle von TRP Proteinen (Verwandte des Drosophila "transient receptor potential" Ionenkanalproteins) im Ca2+ Haushalt von kardiovaskulären Zellen zunehmend deutlich. Die Membranproteine bilden Ca2+ permeable Ionenkanäle und erscheinen als attraktives Ziel neuer therapeutischer Strategien. Endothelzellen und Herzmukelzellen exprimieren TRPC3 zusammen mit einer Reihe weiterer Vertreter der TRPC Familie ("canonical" TRP Proteine), wobei bereits ein Zusammenhang zwischen TRPC3 und Endothelfunktionen nachgewiesen werden konnte. TRPC3 scheint heteromere Kanalkomplexe mit anderen TRPC Isoformen zu bilden welche assoziiert mit weiteren Signaltransduktionsproteinen als größere Signalkomplexe vorliegen. Es bestehen derzeit noch entscheidende Lücken im Verständnis der Struktur, Regulation und funktionellen Rolle von kardiovaskulären TRPC3 Kanälen. Das vorliegende Projekt befasst sich mit folgenden Themen: i) Identität und funktionelle Rolle von TRPC3-assoziierten Kanaluntereinheiten und ii) Identität und funktionelle Rolle von TRPC3-assoziierten Signaltransduktionspartnern in makro- und mikrovaskulären Gefäßendothelien sowie in Kardiomyozyten. Als Methoden werden etablierte Techniken zur Identifizierung und subzellulären Lokalisation zellulärer Proteine sowie zur Analyse von Protein-Protein Interaktionen zum Einsatz kommen, die durch neue experimentelle Strategien zum Nachweis von Interaktionen innerhalb von Signaltransduktionskomplexen wie FRET- und Einzelmolekülmikroskopie ergänzt werden. Die im vorliegenden Projekt geplante rigorose Analyse der molekularen Organisation von kardiovaskulären TRPC3 Komplexen erscheint als wichtiger Schritt zur Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte auf der Basis von TRPC Proteinen als Zielstrukturen.
- Universität Graz - 100%
- Wolfgang Sattler, Medizinische Universität Graz , assoziierte:r Forschungspartner:in
- Christoph Romanin, Universität Linz , assoziierte:r Forschungspartner:in
- Indu S. Ambudkar, National Institutes of Health - Vereinigte Staaten von Amerika
- Michael Xi Zhu, The University of Texas Health Science Center - Vereinigte Staaten von Amerika
Research Output
- 1384 Zitationen
- 11 Publikationen
-
2009
Titel Plasticity in Ca2+ selectivity of Orai1/Orai3 heteromeric channel DOI 10.1073/pnas.0907714106 Typ Journal Article Autor Schindl R Journal Proceedings of the National Academy of Sciences Seiten 19623-19628 Link Publikation -
2008
Titel Identification of a rare subset of adipose tissue-resident progenitor cells, which express CD133 and TRPC3 as a VEGF-regulated Ca2+ entry channel DOI 10.1016/j.febslet.2008.06.049 Typ Journal Article Autor Poteser M Journal FEBS Letters Seiten 2696-2702 Link Publikation -
2008
Titel Dynamic Coupling of the Putative Coiled-coil Domain of ORAI1 with STIM1 Mediates ORAI1 Channel Activation* DOI 10.1074/jbc.m708898200 Typ Journal Article Autor Muik M Journal Journal of Biological Chemistry Seiten 8014-8022 Link Publikation -
2008
Titel 2-Aminoethoxydiphenyl Borate Alters Selectivity of Orai3 Channels by Increasing Their Pore Size* DOI 10.1074/jbc.m803101200 Typ Journal Article Autor Schindl R Journal Journal of Biological Chemistry Seiten 20261-20267 Link Publikation -
2008
Titel TRPC3/6/7: Topical aspects of biophysics and pathophysiology DOI 10.4161/chan.2.2.6015 Typ Journal Article Autor Eder P Journal Channels Seiten 94-99 Link Publikation -
2009
Titel A Cytosolic Homomerization and a Modulatory Domain within STIM1 C Terminus Determine Coupling to ORAI1 Channels* DOI 10.1074/jbc.c800229200 Typ Journal Article Autor Muik M Journal Journal of Biological Chemistry Seiten 8421-8426 Link Publikation -
2007
Titel The first ankyrin-like repeat is the minimum indispensable key structure for functional assembly of homo- and heteromeric TRPC4/TRPC5 channels DOI 10.1016/j.ceca.2007.05.015 Typ Journal Article Autor Schindl R Journal Cell Calcium Seiten 260-269 -
2006
Titel Cellular cholesterol controls TRPC3 function: evidence from a novel dominant-negative knockdown strategy DOI 10.1042/bj20051246 Typ Journal Article Autor Graziani A Journal Biochemical Journal Seiten 147-155 Link Publikation -
2006
Titel Dynamic but not constitutive association of calmodulin with rat TRPV6 channels enables fine tuning of Ca2+-dependent inactivation DOI 10.1113/jphysiol.2006.118661 Typ Journal Article Autor Derler I Journal The Journal of Physiology Seiten 31-44 Link Publikation -
2006
Titel Phospholipase C-dependent control of cardiac calcium homeostasis involves a TRPC3-NCX1 signaling complex DOI 10.1016/j.cardiores.2006.10.016 Typ Journal Article Autor Eder P Journal Cardiovascular Research Seiten 111-119 -
2006
Titel TRPC3 and TRPC4 Associate to Form a Redox-sensitive Cation Channel EVIDENCE FOR EXPRESSION OF NATIVE TRPC3-TRPC4 HETEROMERIC CHANNELS IN ENDOTHELIAL CELLS* DOI 10.1074/jbc.m512205200 Typ Journal Article Autor Poteser M Journal Journal of Biological Chemistry Seiten 13588-13595 Link Publikation