Prostaglandin Rezeptoren in der Therapie von Allergien

In der Behandlung von Allergien und Asthma werden nach wie vor neue Arzneimittel benötigt, vor allem bei Patienten, die keine Glucocorticoide einnehmen sollten (beispielsweise Kinder), oder bei solchen, die ungenügend auf Glucocorticoide ansprechen. Asthma ist durch eine Ansammlung von eosinophilen Granulozyten in der Lunge gekennzeichnet, welche eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese spielen. Prostaglandin (PG) I 2 ist ein vasodilatatorischer und antithrombotischer Faktor aus Endothelzellen. PGE 2 wird im Allgemeinen als Entzündungsmediator betrachtet. In der Lunge jedoch limitieren PGE 2 und PGI2 immunologische und entzündliche Prozesse. Unsere Ergebnisse aus Vorversuchen zeigen, dass PGE 2 und PGI2 potente Hemmer der Chemotaxis humaner eosinophiler Granulozyten sind. Die biologischen Effekte von PGE 2 werden durch vier G-Protein gekoppelte Rezeptoren (EP1, EP2, EP3 und EP4), die Effekte von PGI2 durch einen Rezeptor (IP) vermittelt, die mit unterschiedlichen intrazellulären Signalwegen verbunden sind. Die klinische Verwendung von PGE 2 wurde bisher durch unerwünschte Wirkungen verhindert, die durch EP1 und EP3 Rezeptoren vermittelt werden. Agonisten von EP2 und EP4 Rezeptoren könnten hingegen ein günstigeres Profil haben. In diesem Projekt werden wir EP2, EP4 und IP Rezeptoren als mögliche Angriffspunkte in der Therapie von allergischen Erkrankungen charakterisieren, und selektive Agonisten dieser Rezeptoren mit Hinsicht auf die Funktion von eosinophilen Granulozyten in drei spezifischen Ebenen untersuchen: i) Effektorfunktionen von Eosinophilen, wie etwa Chemotaxis und Mediatorfreisetzung; ii) Mobilisierung von Eosinophilen aus dem Knochenmark und Interaktion mit dem Endothel; und iii) mittels in vivo Allergie-Modellen. Wir erwarten, dass diese Studie neue therapeutische Optionen für die Behandlung von allergischen Erkrankungen eröffnen wird.

In der Behandlung von Allergien und Asthma werden nach wie vor neue Arzneimittel benötigt, vor allem bei Patienten, die keine Glucocorticoide einnehmen sollten (beispielsweise Kinder), oder bei solchen, die ungenügend auf Glucocorticoide ansprechen. Asthma ist durch eine Ansammlung von eosinophilen Granulozyten in der Lunge gekennzeichnet, welche eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese spielen. Prostaglandin (PG) I2 ist ein vasodilatativer und antithrombotischer Faktor aus Endothelzellen. PGE2 wird im Allgemeinen als Entzündungsmediator betrachtet. In der Lunge jedoch limitieren PGE2 und PGI2 immunologische und entzündliche Prozesse. Unsere Ergebnisse aus Vorversuchen zeigen, dass PGE2 und PGI2 potente Hemmer der Chemotaxis humaner eosinophiler Granulozyten sind. Die biologischen Effekte von PGE2 werden durch vier G-Protein gekoppelte Rezeptoren (EP1, EP2, EP3 und EP4), die Effekte von PGI2 durch einen Rezeptor (IP) vermittelt, die mit unterschiedlichen intrazellulären Signalwegen verbunden sind. Die klinische Verwendung von PGE2 wurde bisher durch unerwünschte Wirkungen verhindert, die durch EP1 und EP3 Rezeptoren vermittelt werden. Agonisten von EP2 und EP4 Rezeptoren könnten hingegen ein günstigeres Profil haben. In diesem Projekt charakterisierten wir EP2, EP4 und IP Rezeptoren als mögliche Angriffspunkte in der Therapie von allergischen Erkrankungen, und konnten zeigen, dass selektive Agonisten dieser Rezeptoren mit Hinsicht auf die Funktion von eosinophilen Granulozyten in drei spezifischen Ebenen wirken: i) Effektorfunktionen von Eosinophilen, wie etwa Chemotaxis und Mediatorfreisetzung; ii) Mobilisierung von Eosinophilen aus dem Knochenmark und Interaktion mit dem Endothel; und iii) mittels in vivo Allergie-Modellen. Unsere Ergebnisse könnten neue therapeutische Optionen für die Behandlung von allergischen Erkrankungen eröffnen.