Die pulmonale Mikrozirkulation bei Sepsis und Adipositas

In der industrialisierten Welt stellt Adipositas ein ernstzunehmendes Problem sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen dar. Mehr als 60% der Bevölkerung der Vereinigten Staaten leiden an Übergewicht. Auf nicht kardiologischen Intensivstationen ist Sepsis weltweit die häufigste Todesursache. Klinische Studien beweisen, dass Adipositas die Mortalität und den Verlauf von Sepsis signifikant verschlimmert. Die Lunge versagt meist als erstes Organ bei Sepsis, ist andererseits aber auch das häufigste Ursprungsorgan von Sepsis. Eine Fehlfunktion der Mikrozirkulation mit beeinträchtigter kapillärer Perfusion, Adhäsion und Migration von Blutzellen durch das vaskuläre Endothel liegt der Sepsis zu Grunde. Über Sepsis bei Adipositas fehlen jedoch Erkenntnisse bezüglich der pulmonalen mikrovaskulären Rekrutierung von Blutzellen, der Lungenveränderungen und der genauen Rolle von Adhäsionsmolekülen. Unsere Hypothese lautet daher, dass Sepsis in Zusammenhang mit Adipositas durch eine erhöhte Expression von Adhäsionsmolekülen eine pro-entzündliche Umgebung mit erhöhter Akkumulation von Leuko- und Thrombozyten in der Lunge von verschiedenen adipösen Mausmodellen verursacht. Um diese Hypothese zu prüfen, werden wir die altersabhängigen Veränderungen von Entzündungsparametern (Adipozytokine, Adhäsionsmoleküle, Infiltration von Fettgewebe durch Makrophagen) in zwei Mausmodellen mit genetischer Adipositas (ob/ob, db/db) und einem Modell mit diätetischer Adipositas mit anerkannten biochemischen Methoden (ELISA, PCR, Immunhistochemie) beschreiben. Mittels Intravital Fluoreszenz Mikroskopie wird zusätzlich untersucht, ob adipöse Mäuse auf Sepsis - verursacht durch Cecal Ligation and Puncture (CLP) - mit einer Erhöhung der pulmonalen Adhäsion von Leukozyten und Thrombozyten und einer vermehrten kapillären Durchgängigkeit der pulmonalen Mikrozirkulation im Vergleich zu normalgewichtigen Mäusen reagieren. Um den genauen zu Grunde liegenden Mechanismus zu analysieren, sind Intravital-Experimente bei adipösen septischen Mäusen (ob/ob, db/db und DIO) nach Immunblockade von Adhäsionsmolekülen (P- Selektin, ICAM-1 und E-Selektin), bei ob/ob Mäusen nach Behandlung mit Leptin und bei WT Mäusen nach Behandlung mit einem Leptin Rezeptor Antagonisten geplant. Diese Ergebnisse werden mit Ergebnissen von korrespondierenden sham (ob/ob, db/db und DIO) und Wild Type Mäusen nach CLP oder sham Prozedur verglichen. Intravital Fluoreszenz Mikroskopie und biochemische Messmethoden werden benutzt, um den Mechanismus der vermehrten Entzündungsreaktion verschiedener Modelle adipöser Mäuse bei Sepsis zu beleuchten. Die erzielten Resultate werden aufzeigen, welche Adhäsionsmoleküle zur vermehrten Adhäsion von Leukozyten und Thrombozyten in der pulmonalen Mikrozirkulation bei Sepsis und Adipositas beitragen und ob dabei der Leptin pathway beteiligt ist.

In der industrialisierten Welt stellt Fettleibigkeit (Adipositas) ein ernstzunehmendes Problem sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen dar. Klinische Studien beweisen, dass Fettleibigkeit die Mortalität und den Verlauf von Sepsis signifikant verschlimmert. Eine Fehlfunktion der Mikrozirkulation mit beeinträchtigter kapillärer Durchblutung, Adhäsion und Migration von Blutzellen durch das vaskuläre Endothel liegt der Sepsis zu Grunde. Über Sepsis bei Adipositas fehlen jedoch Erkenntnisse bezüglich des Mechanismus der mikrovaskulären Rekrutierung von Blutzellen und der genauen Rolle von Adhäsionsmolekülen. Im ersten Teil dieses Projektes wurde in drei verschiedenen Modellen von Fettleibigkeit gezeigt, dass diese nach 4 und 10 Wochen zu einem Zustand geringgradiger Entzündung führen. Weiters wurde gezeigt, dass Sepsis zu einer starken Zunahme der Adhäsion von Blutzellen (Leukozyten und Blutplättchen) in die Leber führt. Durch die Kombination aus Sepsis und Adipositas veränderte sich jedoch trotz erhöhter Mortalität die hepatische Mikrozirkulation im Vergleich zu normalgewichtigen Individuen nicht. In einem Modell der genetisch bedingten Adipositas konnte jedoch eine Rolle des Adhäsionsmoleküls ICAM-1 beschrieben werden. Nichtsdestotrotz, führte die Behandlung mit einem ICAM-1 blockierendem Antikörper zu einer starken Abnahme der Expression gewisser Entzündungsparameter (Il-6 und TNF-a). Mit den erzielten Resultaten aus dem Projekt konnten einige wichtige Fragen zum derzeit noch weitgehend unklaren Thema der Ursachen der erhöhten Morbidität von Sepsis im Rahmen von Adipositas erforscht werden. Die Ergebnisse führten außerdem zu mehreren Publikationen und Vorträgen auf internationalen Konferenzen. Weiters wurden im Laufe der Projektdauer eine Dissertation, zwei Diplomarbeiten und 1 Bachelorarbeit erfolgreich abgeschlossen.