Rolle von PGE2 und EP Rezeptoren in der pulmonalen Endothelfunktion

Prostaglandin E2 (PGE2) wird während einer Entzündung hauptsächlich von Fibroblasten, Monozyten, Endothel- und Epithelzellen sezerniert. PGE2 aktiviert vier verschiedene Membranrezeptoren (EP1 bis EP4) mit unterschiedlichen zellulären Effekten. Unsere Hauptkenntnisse hinsichtlich der biologischen Rolle von PGE2 basieren auf Experimente mit Cyclooxygenase (COX)-Inhibitoren, die jedoch auch die Freisetzung anderer Prostanoide inhibieren. PGE2 und ihre Rezeptor-Subtypen regulieren die pulmonale mikrovaskuläre Endothelbarriere. Folglich hat das vorgeschlagene Forschungsprojekt das Ziel, die zugrundeliegenden Mechanismen auf molekularer und zellulärer Ebene zu entschlüsseln. Im Wesentlichen werden wir untersuchen, wie selektive EP Agonisten oder Antagonisten therapeutisch genutzt werden können, um Endothelzellfunktionen zu modulieren, wenn diese eine erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität aufweisen, wie es bei einer akuten Lungenschädigung (ALI) der Fall ist. Dazu werden als ALI-Krankheitsmodelle in vitro Humanzellsysteme und in vivo Krankheitsmodelle verwendet. Des Weiteren wird der Einfluss von PGE2 und EP Rezeptoren auf die Entstehung eines Ödems und auf die neutrophile Infiltration in Krankheitsmodellen mit genetisch ausgeschalteten EP Rezeptoren bestimmt. Vielversprechende Ergebnisse aus Vorversuchen haben gezeigt, dass die vorgeschlagene Studie mittels selektiver EP-Rezeptor-Liganden neue therapeutische Wege für Krankheiten mit erhöhter vaskulärer Permeabilität und neutrophiler Infiltration ermöglichen könnte.

Das Ziel dieses Projektes ist die Untersuchung, wie PGE2 und seine Rezeptoren die Lungenfunktion regulieren, wobei der Hauptaugenmerk auf den Gefäß bildenden Endothelzellen liegt. Im Verlauf der Studie haben wir unsere Untersuchungen auf die Kommunikation von Endothel- und Epithelzellen in der Lunge sowie auf die kürzlich beschriebenen Immunzellen, die angeborenen lymphoiden Zellen, ausgeweitet. Wir fanden, dass PGE2 und der EP1 / EP3-Rezeptoragonist 17-pt-PGE2 über den EP4- Rezeptor die Endothelbarriere-Funktion verstärkt. Zusätzlich untersuchten wir die Rolle von PGE2 in Alveolarepithel und Lunge mikrovaskulär Endothelzellen Crosstalk. Wir haben gezeigt, dass das von Epithelzellen abgeleitete PGE2 unter physiologischen und inflammatorischen Bedingungen ein Schlüsselregulator für die Integrität der Endothelbarriere über EP4-Rezeptoren ist. Im letzten Teil des Projekts konzentrierten wir uns auf die allergisch entzündungsassoziierten Gruppe 2 der angeborenen lymphoiden Zellen (ILC2). Wir haben gezeigt, dass PGE2 die Funktion von ILC2 unterdrückt. Daraus können wir schließen, dass PGE2 Schutzfunktionen in der Lunge übernimmt, indem es bei Entzündungszuständen auf den EP4-Rezeptor der Endothelzellen einwirkt. Ausserdem hemmt PGE2 die Funktion von ILC2 während einer allergischen Entzündung durch Aktivierung von EP2- und EP4-Rezeptoren. Diese Ergebnisse legen vielversprechende therapeutische Anwendungen von EP2- und EP4-Agonisten bei Lungenerkrankungen nahe.