Imatinib als ein neues Prostaglandin-freisetzendes Arzneimittel

BCR-ABL kinase Hemmstoffe (z.B. Imatinib oder Nilotinib) sind Therapie erster Wahl bei chronisch-myleoischer Leukämie. Diese Arzneimittel hemmen aber auch den Rezeptor des Platelet- Derived Growth Factor und c-KIT, den Rezeptor für Stem Cell Factor. Daraus sind ihre Effekte bei gastrointestinalen Stromatumoren und der pulmonalen Hypertension zu erklären. Unabhängig davon wurde gezeigt, dass Imatinib auch entzündungshemmende Effekte hat. Imatinib führt zu einer Verbesserung der rheumatoiden Arthritis, sowie zur Verbesserung des entzündlichen Leberschadens in Mäusemodellen. Imatinib hemmt die Produktion des pro-inflammatorischen Zytokins Tumor Necrosis Factor (TNF)a und weiterer Zytokine in Mononzyten und Makrophagen. Interessanterweise, haben wir in ersten Experimenten mit humanen Monoztyen und Neutrophilen beobachten können, dass Imatinib die Freisetzung von Prostaglandin (PG) E2 steigert. PGE2 ist das dominierende Cyclooxygenase (COX)-Produkt, das bei entzündlichen Prozessen gebildet wird. PGE2 hat aber auch entzündungshemmende Wirkungen, da es die Freisetzung von Zytokinen, unter anderem von TNFa hemmt. Wir konnten in Vorversuchen zeigen, dass die Imatinib-induzierte TNFa Hemmung durch Hemmung der COX aufgehoben wird. Wir leiten daraus die Hypothese ab, dass Imatinib und ähnliche Substanzen eine fundamental neue Klasse von indirekten Prostaglandin Mimetika - und somit wertvolle neue Therapeutika sein könnten. Der Fokus des Projektes ist es. die Effekte von BCR-ABL- kinase Inhibitoren in Hinblick auf (i) den Mechanismus der zur verstärkten Freisetzung von PGE2 in humanen Monozyten, Macrophagen und Neutrophilen führt zu untersuchen (ii) ihre Effekte auf die funktionalen Antworten der Leukozyten, wie Zytokin/Chemokine, Leukotriene B4 und reaktive Sauerstoffspezies Freisetzung, sowie auf die Interaktion von Monozyten und Neutrophilen mit Endothelzellen zu untersuchen und (iii) die Effekte von BCR-ABL Kinase-Inhibitoren in zwei in vivo Entzündungsmodellen untersuchen, um die Relevanz der in-vitro Daten zu bestätigen. Wir erwarten neue, antientzündliche Strategien, basierend auf der gesteigerten Freisetzung von PG durch Imatinib und/oder ähnlichen Substanzen, zeigen zu können.

Ein neuer Mechanismus, der zeigt warum Imatinib, ein Arzneimittel das zur Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie eingesetzt wird, auch anti-entzündliche Effekte hat. Imatinib, ist ein Arzneimittel das erfolgreich in der Therapie der chronischen myeloischen Leukämie, bei Patienten mit dem Philadelphia Chromosom, einer genetischen Veränderung die zur Bildung des Fusionsgenes BCR-ABL1, führt, eingesetzt wird. Bei diesen PatientInnen ist dieses Fusionsgen ist dauerhaft aktiviert und dies führt zu unkontrollierter Vermehrung der weißen Blutzellen. Imatinib hemmt die Aktivität dieses Fusionsgens in den erkrankten Zellen und somit deren krankhafte Vermehrung. Es ist aber auch bekannt, dass Imatinib neben der Hemmung der BRC-ABL Kinase noch weiter anti-entzündliche und immunmodulierende Effekte hat. Interessanterweise werden auch einige dieser Effekte auch durch Prostaglandin (PG)E2 vermittelt. Prostaglandine und Eicosanoide sind eine Gruppe von Lipid Verbindungen, die enzymatisch aus Arachidonsäure der Zellmembran über Cyclooxygenasen im weiteren über PGH2 und terminalen Synthasen (die letztendlich die Synthese der unterschiedlichen Prostaglandine/Eicosanoide bewirken) in den meisten Zellen des Körpers gebildet werden. PGE2 ist einerseits ein pro-entzündlicher Mediator der zu Vasodilatation, Ödembildung und Schmerzen führt, andererseits hat PGE2 anti- entzündliche Effekte, wie die Hemmung der Freisetzung pro-entzündlicher Zytokine. Ähnlich wie für Imatinib konnte auch für PGE2 experimentell gezeigt werden, dass akute Lungenschädigung, Asthma brochiale und Bronchokonstriktion reduziert werden. Wir konnten erstmals zeigen, dass das zugelassene Arzneimittel Imatinib einen Anstieg von PGE2 bewirkt und es dadurch zu einer Reduktion der Freisetzung pro-entzündlicher Zytokine kommt. Dies konnte an isolierten Blutzellen, im Gesamtblut aber insbesondere auchim Blut von PatientInnen die unter chronischen myeloischer Leukämie leiden und mit Imatinib therapiert wurden, nachgewiesen werden. Imatinib führte neben dem ausgeprägtem Anstieg von PGE2 auch zu einem Anstieg anderer Prostaglandine (PGD2 und PGF2a) jedoch zu einer Reduktion von Thromboxan, eines mit den Prostaglandinen verwandten Eicosanoids. Daraus lässt sich der Mechanismus des PGE2 Anstiegs erklären, da es durch die Hemmung der terminalen Thromboxynsynthase zu einer Umverteilung von PGH2 zu anderen terminalen Prostaglandinsynthasen kommt. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass Imatinib zu einer ausgeprägten Erhöhung der PGE2 Synthese führt, dadurch zur einer Verringerung der Entzündung und dieser Mechanismus zum anti-entzündlichen Effekt dieses Arzneimittels beitragen kann.