Kalziumdomäne in Orai1 reguliert NFAT abhängige Gene

Kalzium steuert das Immunsystem vielseitig, etwa indem es spezielle Gene aktiviert. Diese Gen- regulation führt zur raschen Teilung von Immunzellen oder zur Abwehr eindringender Bakterien. Für diese zellulären Prozesse strömt Kalzium über eine Pore, den sogenannte Ionenkanal Orai1, in die Immunzelle ein. Orai1 wirkt somit wie ein Schalter, den die Immunzelle entweder oszillatorisch oder langanhaltend öffnen kann. Mutationen in Orai1 können zu schweren Immunkrankheiten führen. In diesem Projekt möchten Dr. Rainer Schindl und seine Mitarbeiter herausfinden, wie die Genregulation der Immunzellen durch molekulare Strukturen des Kalziumtransports gesteuert wird. In Vorexperimenten konnten wir bereits mit Supercomputern eine Bindung von Kalzium an den Ionenkanal Orai1 simulieren. Unsere Hypothese ist, dass diese Kalzium Bindedomäne den Kalzium Einstrom reguliert, und für die Genregulation von entscheidender Bedeutung ist. Zur experimentellen Untersuchung wird die Kalzium Bindestruktur genetisch verändert und mit dem ursprünglichen Orai1 Ionenkanal verglichen. Sowohl der Einstrom von Kalzium in die Zelle, die Aktivierung von Genen als auch die anschließende Produktion von Proteinen werden gemessen. Diese Methoden erlauben es eine mechanistische Verbindung von molekularen Orai1 Strukturen über Kalzium Transportwege bis hin zur Produktion von Proteinen herzustellen. Die Charakterisierung der Kalzium Bindestruktur im Orai1 Kanal verspricht fundamental neue Erkenntnisse über den Kalziumtransport in die Immunzelle. Die Regulation des Kalzium Einstroms wird klären wie Gene effizient aktiviert werden können.

Kalziumtransport als Angriffspunkt um eine Überreaktion des Immunsystems zu verhindern Gelangen Bakterien oder Viren, etwa das Corona Virus, in den Körper, dann hat das Immunsystem viel zu tun um uns vor einem schweren Krankheitsverlauf zu schützen. Damit die Zellen des Immunsystems gegen diese Invasion aktiv werden können, braucht es ein kleines geladenes Atom - Kalzium. In einem vom österreichischen Wissenschaftsfonds FWF geförderten Projekt erforschte das Team rund um assoz. Prof. Rainer Schindl, Medizinische Universität Graz, wie Kalzium als Schalter für das Immunsystem funktioniert. In den Immunzellen sitzen an der Zellhülle Proteine, die Kalzium in die Zelle strömen lassen. Sind diese Proteine inaktiv, so sind diese Kanäle für den Transport von Kalzium verschlossen und verhindern eine Aktivierung der Immunzelle. Gemeinsam mit Computerwissenschafter*innen der tschechischen Akademie der Wissenschaften und Biophysiker*innen der Johannes-Kepler-Universität Linz wurde dieser Transportweg von Kalzium in Immunzellen erforscht. Während die österreichischen Forschungsteams den Kalzium Einstrom an einzelnen Immunzellen live messen konnten, analysierten die tschechischen Wissenschafter*innen die molekularen Strukturen dieser Transportproteine. Aus ihren gemeinsamen Studien entstand eine Reihe von neuen Erkenntnissen über den Transport von Kalzium in die Zelle. Die Wissenschafter*innen entdeckten eine geladene Struktur innerhalb der Transportproteine, die Kalzium elektrisch anzieht. Die Computerergebnisse zeigten welche Proteinstrukturen für das Andocken von Kalzium wichtig sind. Die österreichischen Forscher*innen lieferten dazu die experimentellen Beweise. Im Labor konnten sie die Proteine genetisch verändern und den Kalziumtransport messen und somit die Computervorhersage experimentell bestätigen. Ohne diese Andockstruktur hingegen, gelangt nur sehr wenig Kalzium in die Immunzellen. Diese Proteinstruktur ist nicht nur wichtig für den Kalziumtransport, sondern auch ein wichtiger Andockpunkt um medikamentös den Kalziumfluss zu stoppen oder zu unterdrücken. Diese Entdeckungen sind von großer medizinischer Wichtigkeit: wenn das Immunsystem überaktiv ist kann der Körper und seine Organe geschädigt werden. Beim Corona Virus etwa, kommt es bei vielen Intensivpatienten zu einer Überreaktion des Immunsystems und dadurch zu einer massiven Schädigung der Lunge. Hier medikamentös gegen den Kalziumeinstrom in Immunzellen zu wirken ist ein vielversprechender Ansatz, um die Überreaktion des Immunsystem zu stoppen. Erste Medikamente, die sich speziell gegen den Kalziumtransport von überaktiven Immunzellen richten werden nun von Pharmafirmen in klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit gegen Covid19 getestet. Mit Hilfe, der in diesem Projekt gewonnenen Erkenntnisse konnte der Transportweg von Kalzium in Immunzellen entschlüsselt werden. Zusätzlich, wurde experimentell geklärt wie dieser Kalziumtransport medikamentös gestoppt werden kann, um so eine Überreaktion des Immunsystems zu verhindern.