Eosinophile in der Entstehung des Dickdarmkarzinoms

Der Dickdarmkrebs gehört zu den führenden Todesursachen weltweit. Neue Therapieformen zur Bekämpfung von Krebs sind im Entstehen und werden bereits erfolgreich angewendet. Eine dieser neuen Formen ist die Immuntherapie, die sich das körpereigene Immunsystem zunutze macht, um den Tumor zu erkennen und zu bekämpfen. Es ist seit langem bekannt, dass der Tumor nicht nur aus Tumorzellen, sondern auch aus eingewanderten weißen Blutkörperchen besteht, die Teil eines Tumor-Überwachungs-Programms sind, und die in der Lage sind, das Tumorwachstum einzudämmen. In unserem Projekt wollen wir uns auf einen besonderen Typ der weißen Blutkörperchen konzentrieren, und zwar auf die sogenannten eosinophilen Granulozyten, oder kurz Eosinophile, von denen es bis heute noch unklar ist, ob sie zum Tumorwachstum beitragen oder es reduzieren. Aus klinischen Studien weiß man, dass vermehrte Anwesenheit von Eosinophilen in Tumoren die Überlebensrate begünstigen, was auf eine Anti-Tumor Funktion von Eosinophilen schließen könnte. Deswegen verfolgen wir im Projekt die Hypothese, dass Eosinophile im Dickdarmkrebs eine Tumorabwehrfunktion besitzen. Um dies zu erforschen, verwenden wir einerseits transgene Mäuse, die die Fähigkeit zur Eosinophilenbildung verloren haben und andererseits solche, die vermehrt Eosinophile produzieren. In beiden Stämmen wird experimentell ein Dickdarmkrebsmodell induziert. Auf diese Weise können wir herausfinden, ob die Anwesenheit der Eosinophilen im Tumor dessen Wachstum beeinflusst, und ob Eosinophile die Aktivität anderer weißer Blutkörperchen, wie zum Beispiel die von T Zellen, die für die positive Wirkung der Immuntherapie verantwortlich sind, fördern. Tumorproben von Patienten mit Dickdarmkrebs sollen auf das Vorhandensein von Eosinophilen untersucht werden und ein Zusammenhang zwischen Eosinophilen und dem Krebsstadium hergestellt werden. Zum besseren Verständnis einer möglichen Tumor-abwehrenden Funktion von Eosinophilen und eines Mechanismus für die Immuntherapie wird in Zellkultursystemen die Interaktion zwischen Eosinophilen und Dickdarmkrebszellen untersucht. Mit diesem Projekt soll die unbekannte Rolle der Eosinophilen im Dickdarmkarzinom aufgeklärt werden. Dies ist nicht nur für das Verständnis eines neuen pathophysiologischen Mechanismus sondern auch für die Wirkungsweise einer möglichen Immuntherapie gegen das Dickdarmkarzinom von großer Wichtigkeit.

Interleukin 33 wirkt als Verstärker im Kampf von Eosinophilen gegen Dickdarmkrebs Eosinophile Granulozyten (kurz: Eosinophile) gehören zu den weißen Blutkörperchen, die bei Allergien und bei Erkrankungen durch Parasiten (z.B. Wurmbefall im Darm) vermehrt auftreten. Sie sind Teil des angeborenen Immunsystems. Seit vielen Jahren weiß man aber auch, dass bei vielen Tumorerkrankungen, wie z. B. beim Dickdarmkrebs, Eosinophile in den Tumor einwandern. Dabei korreliert die Menge an eingewanderten Eosinophilen mit dem Verlauf des Tumorwachstums. Vom Dickdarmkrebs ist bekannt, dass ein vermehrtes Einwandern von Eosinophilen in den Tumor mit einer besseren Prognose zusammenhängt. Wie Eosinophile zu einer Verlangsamung des Tumorwachstums beitragen könnten, ist aber nicht geklärt. Eosinophile sind Zellen mit vielen Funktionen und eine ihrer wichtigsten ist die Degranulation, d.h. die Freisetzung von zelltoxischen Proteinen, mit denen sie z.B. Parasiten, aber auch Tumorzellen, attackieren können. Um diese Zelltoxische Wirkung effektiv zu machen, müssen sie aber durch sogenannte Zytokine, d.s. kleine Proteine, die als Zellregulatoren wirken, in einen aktivierten Zustand übergeführt werden. Eines dieser Zytokine ist Interleukin 33, welches in vielen Tumoren nachweisbar ist. In unserem Projekt haben wir die Wirkung von Interleukin 33 in präklinischen Modellen des Dickdarmkrebs und mit Hilfe von Mäusen, die keine Eosinophilen produzieren können, untersucht. Wir konnten nachweisen, dass eine Therapie mit Interleukin 33 zu einer Verlangsamung des Tumorwachstums in zwei unterschiedlichen Dickdarmkrebsmodellen führte. Dabei konnten wir zeigen, dass Interleukin 33 eine vermehrte Einwanderung von Eosinophilen in die Tumore verursachte. Ebenso war der Aktivitätszustand der Eosinophilen erhöht, eine wichtige Voraussetzung für ihre tumorizide Wirkung. Eine Interleukin 33-Therapie bewirkte in den Eosinophilen eine vermehrte Bereitschaft zur Degranulation. Zusätzlich wurden viele Faktoren freigesetzt, die Eosinophile vermehrt anlockten. Außerdem war die Überlebensfähigkeit sowie das Potential, Tumorzellen zu attackieren, stark erhöht. Dabei scheint Interleukin 33 direkt an Eosinophilen zu wirken. Der Tumorreduzierende Effekt von Interleukin 33 in den Eosinophil-freien Mäusen war dagegen aufgehoben. Wenn diese Mäuse aber aktivierte Eosinophile gespendet bekamen war der Tumorreduzierende Effekt von Interleukin 33 wieder hergestellt. Dies untermauerte unsere Hypothese, dass für die Tumorreduzierende Wirkung von Interleukin 33 die Anwesenheit von Eosinophilen eine wichtige Voraussetzung ist. Für Immuntherapien von Tumoren wird auch die Möglichkeit untersucht, körpereigene Immunzellen zu vervielfachen, zu aktivieren und den Patienten zu transferieren. Auf Grund der Ergebnisse unseres Projekts könnten Interleukin 33 und eosinophile Granulozyten Teil des immuntherapeutischen Repertoires gegen Dickdarmkrebs werden.