Das Immun-Endocannabinoid-System in der Tumor Mikroumgebung

Seit tausenden Jahren wird Cannabis als traditionelles Heilmittel verwendet, aber eine zeitgemäße klinische Anwendung dieser Pflanze ist nur ansatzweise bekannt. Vor einigen Jahren wurden körpereigene Cannabinoide die sogenannten Endocannabinoide entdeckt, für die zusammen mit anderen Molekülen, welche diese Endocannabinoide bilden und abbauen, der Ausdruck Endocannabinoid-System geprägt wurde. Immunzellen sind ein wichtiger Bestandteil von Tumoren und bestimmen den Verlauf des Tumorwachstums. Da das Endocannabinoid-System in vielen Immunzellen vorhanden ist, verfolgen wir die Hypothese, dass die Funktionen der Immunzellen und folglich der Verlauf des Tumorwachstums von der Aktivität dieses tumoreigenen Immun-Endocannabinoid-Systems abhängt. Zu diesem Zweck verwenden wir Mäuse, in denen die Funktion von verschiedenen Komponenten des Endocannabinoid-Systems genetisch ausgeschaltet wurde. In diesen Mäusen wird an Hand von etablierten Krebsmodellen untersucht, welche Komponenten des Endocannabinoid-Systems das Tumorwachstum hemmen oder fördern. In Zellkultur- experimenten wird untersucht, wie das Endocannabinoid-System die Vermehrung und Differenzierung der Immunzellen im Tumor beeinflusst. Mit Hilfe einer speziellen Detektionsmethode wird weiters untersucht, in welchen Zellen des Tumors Komponenten des Endocannabinoid-Systems vorhanden sind, um so auf ihre Funktion zu schließen. Aus Lungentumorgewebe des Menschen werden Immunzellen isoliert. Schließlich untersuchen wir auch, in welchen Zellen eines Dickdarmkrebses die Komponenten des Endocannabinoid- Systems vorhanden sind. Zusammengefasst soll in diesem Projekt bestimmt werden, ob und wie das Endocannabinoid-System die Immuzell-Landschaft der Tumore und damit das Tumorwachstum beeinflusst. Diese neue Erkenntnis soll dazu helfen, (Endo-)Cannabinoide in der Immuntherapie und Chemotherapie als zusätzliche Therapeutika zu verwenden. Die Entdeckung der verschiedenen Komponenten des Endocannabinoid -Systems im Tumor soll als Grundlage für die Erforschung neuer Angriffspunkte gegen das Tumorwachstum dienen.

Das Endocannabinoid-System der Tumor Mikroumgebung beeinflusst das Tumorwachstum Die Wirkung von Cannabis ist seit tausenden Jahren bekannt. Dass Menschen und Tiere aber eigene Cannabinoide, sogenannte Endocannabinoide, und Cannabinoid Rezeptoren besitzen, weiß man erst seit einigen Jahren. Endocannabinoide, Enzyme für deren Produktion und Abbau, und Cannabinoid Rezeptoren werden als das "Endocannabinoid-System" zusammengefasst. Dieses System ist wichtig für viele grundlegende Mechanismen des Körpers, wie Stoffwechsel und Ernährung, und es schützt vor Entzündungen. Es spielt auch im Tumorwachstum eine Rolle. Diese ist aber noch weitgehend unbekannt. In Tumoren findet man nicht nur Tumorzellen, sondern auch eine Tumor-Mikroumgebung, in der sich Zellen des Immunsystems befinden. Deren Aufgabe ist es, das Tumorwachstum abzuwehren. Anzahl und Art dieser Immunzellen beeinflussen das Tumorwachstum auf vielfältige Weise. Fast alle Zellen unseres Immunsystems haben Cannabinoid Rezeptoren, und auch Enzyme zur Bildung und zum Abbau von Endocannabinoiden. Cannabinoid Rezeptoren und Endocannabinoide steuern daher verschiedene Funktionen von Immunzellen, die zur Abwehr des Tumorwachstums wichtig sind. Wir wollten in unserem Projekt herausfinden, ob das Endocannabinoid-System der Tumor-Mikroumgebung das Tumorwachstum beeinflußt. Dies ist in Zusammenhang mit der Krebstherapie mittels Antikörper von Bedeutung. Kenntnis über die Rolle des Endocannabinoid-Systems im Tumorwachstum könnte für den Einsatz von Cannabinoiden in der Immuntherapie von großer Wichtigkeit sein. In unserem Projekt haben wir die Rolle dieses "Immun-Endocannabinoid-Systems" in verschiedenen Tumormodellen der Maus untersucht. In einem Lungentumormodell konnten wir zeigen, dass das Fehlen eines der Cannabinoid Rezeptoren sowie eines Enzyms, das den Abbau eines Endocannabinoids steuert, zu kleineren Tumoren führte. Das Fehlen dieser Rezeptoren und Enzyme in der Tumor Mikroumgebung führte zur vermehrten Einwanderung von Tumorzell-abtötenden Immunzellen in den Tumor. Auffallend war, dass das Fehlen des Cannabinoid Rezeptors auch die Antikörper-basierte Immuntherapie verbesserte. Unser Ergebnis ist ein wichtiger Hinweis darauf, dass Cannabinoid Rezeptoren in der Tumor Mikroumgebung die Immunabwehr unterdrücken könnten. In einem Modell für Pankreastumor führte das Fehlen eines verwandten Cannabinoid Rezeptors ebenfalls zur vermehrten Einwanderung von Tumorzell-abtötenden Immunzellen, und folglich zur Bildung von kleineren Tumoren. Die Analyse des Tumorgewebes zeigte, dass durch das Fehlen der Rezeptoren die Immunreaktion gegen das Tumorwachstum verstärkt war. Auch in diesem Tumormodell konnten wir nachweisen, dass Komponenten des Endocannabinoid-Systems die Immunreaktion gegen das Tumorwachstum unterdrücken können. In der Immuntherapie kann eine Blockade dieser Rezeptoren von Vorteil sein, da sie die Unterdrückung der Immunreaktion durch diese Rezeptoren aufhebt, und den Erfolg der Therapie unterstützt.