Multi-systemische Studie von pathogenen CACNA1D Varianten

Kalzium ist ein essenzielles Signalmolekül, das viele Körperfunktionen steuert, darunter die Hormonfreisetzung, Muskelkontraktion und Gehirnfunktion. Dies wird auch durch eine große Anzahl krankheitsassoziierter genetischer Varianten in Genen, die für Kalziumkanäle kodieren, deutlich. Diese Kanäle fungieren als Poren in Zellmembranen, welche streng reguliert den Einstrom von Kalziumionen in die Zelle erlauben. Kürzlich wurden mehrere genetische Mutationen im Cav1.3 Kalziumkanal-Gen CACNA1D bei Patienten mit Hirnentwicklungs- und hormonellenStörungenidentifiziert. Diese Mutationen führen zu komplexenund mutationsspezifischen Veränderungen in der Funktion von Cav1.3 Kanälen. Mit der zunehmenden Anzahl genetischer Varianten und dokumentierter Fälle wird immer deutlicher, dass die Symptome der betroffenen Patienten stark variieren. Wir gehen davon aus, dass diese Unterschiede auf die vielfältigen funktionellen Veränderungen der einzelnen CACNA1D Mutationen zurückzuführen sind. Wie diese spezifischen Funktions-Profile jedoch mit Symptomen zusammenhängen, ist bislang nicht vollständig verstanden. Um dieser wichtigen medizinischen Fragestellung nachzugehen, haben wir ein breit aufgestelltes Konsortium zusammengestellt, das Expertise in den Bereichen der Kalziumkanalbiologie, Pharmakologie, Gentechnik, Stammzellforschung und computergestützte Modellierung vereint. Dieser interdisziplinäre Ansatz ermöglicht es uns zu untersuchen, wie unterschiedliche CACNA1D Varianten verschiedene hormonelle und neuronale Zelltypen beeinflussen - was vermutlich der Variabilität der Krankheitsbilder zugrunde liegt. Wir werden ein breites Spektrum an Modellsystemen einsetzen, darunter Computer Modelle zellulärer Aktivität, humane hormonelle Zelllinien, induzierbare pluripotente Stammzellen, die in verschiedene Zelltypen und Gehirnorganoide differenziert werden können, sowie in Mausmodelle. Darüber hinaus wird diese neuartige und einzigartige experimentelle Plattform es uns ermöglichen, verschiedene - dringend benötigte - therapeutische Strategien zu testen. Insgesamt wird unsere Arbeit ein umfassendes Bild der krankheitsverursachenden Mechanismen im Zusammenhang mit CACNA1D Varianten liefern. Unsere Daten werden aufzeigen, wie spezifische funktionelle Veränderungen mit bestimmten Symptombildern korrelieren (Genotyp-Phänotyp-Korrelation) und ob eine pharmakologische Behandlung, die direkt auf diesen Kalziumkanal abzielt, dazu beitragen kann, einige Symptome zu lindern oder sogar umzukehren. Unser oberstes Ziel ist es, solide experimentelle Erkenntnisse bereitzustellen, die klinische Entscheidungsprozesse unterstützen, die Grundlage für die Entwicklung neuer personalisierter Behandlungsstrategien schaffen und die Lebensqualität der betroffenen Patienten verbessern.