Konnektivität bei zerebraler Mikroangiopathie

Die zerebrale Mikroangiopathie ist eine Hauptursache für den Verlust der Unabhängigkeit im Alter. Ursächlich sind die wichtigsten klinischen Manifestationen der Erkrankung: Kognitive Störung, Gangstörung & Behinderung, sowie depressive Episoden. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind größtenteils unbekannt, was das Fehlen effektiver Therapieoptionen erklärt. Als eine mögliche Erklärung der klinischen Defizite wird eine gestörte Konnektivität zwischen Gehirnteilen diskutiert. In den letzten Jahren wurden verschiedene Mechanismen postuliert, wie die zerebrale Mikroangiopathie zu einer gestörten Hirnkonnektivität führen könnte. Diese Mechanismen umfassen die mikrostrukturelle Schädigung, Gewebsödem, Eisenablagerung und (kortikale) Mikroinfarkte. Die Bedeutung der einzelnen Mechnismen und deren Beitrag zur gestörten Hirnkonnektivität ist bislang unklar. Dies wäre jedoch die Voraussetzung zur Entwicklung gerichteter, und ggf. kausaler Therapien. Neuere Verfahren der Magnetresonanztomographie erlauben die in vivo Bestimmung der Hirnkonnektivität auf struktureller und funktioneller Ebene. Eine Quantifizierung der Konnektivität kann dabei global und regional mittels graphentheoretischer Parameter erfolgen. In diesem Projekt soll strukturelle und funktionelle Konnektivität bei Patienten mit Mikroangiopathie untersucht werden. Die Hauptziele sind 1.) die Identifizierung und Wichtung von Mechanismen, die die Hirnkonnektivität verändern. 2.) die Untersuchung der Auswirkung von gestörter Konnektivität auf klinische Defizite, und 3.) die Charakterisierung komplexer Interaktionen zwischen verschiedenen klinischen Defiziten (Kognition, Behinderung, Depression) im Hinblick auf eine gestörte Konnektivität. Eine innovative Besonderheit des Projektes ist, dass die Untersuchungen sowohl an Patienten mit einer erblichen Modellerkrankung (CADASIL, rekrutiert in München), als auch an Probanden aus einer populationsbasierten Studie (rekrutiert in Graz) erfolgen. Das Kooperationsprojekt zwischen München und Graz verbindet die Datensätze und die Expertise der beiden Arbeitsgruppen in synergistischer Weise. Die Kooperation wird verstärkt durch gemeinsame Infrastruktur und Methodenentwicklung, sowie regelmäßige Projekttreffen. Zusammenfassend sollen in diesem Projekt neue mechanistische Einblicke bezüglich der klinischen relevanten Manifestationen der Mikroangiopathie gewonnen werden, um die Entwicklung gezielter Therapien zu ermöglichen. Schlagworte - Zerebrale Mikroangiopathie - Pathomechanismen - Hirnkonnektivität - Magnetresonanztomogaphie - Genetische Modellerkrankung - Populationsbasierte Studie

Diese D-A-C-H Kollaboration zwischen Graz und München untersuchte die Rolle der Konnektivität von Hirnregionen bei der Kleingefäßerkrankung des Gehirns, eine der führenden Ursachen von Schlaganfällen und Demenz. Die klinischen Symptome der Erkrankung sind typischerweise kognitive Verlangsamung und Gangstörungen. Die zugrundeliegende Ursache wird in einer Unterbrechung der Verbindung zwischen Hirnregionen als Folge einer Bahnunterbrechung in der weißen Substanz des Gehirns gesehen. Das Ziel des Projektes war es die strukture und funktionelle Konnektivität im Gehirn bei Personen mit Kleingefäßerkrankung zu untersuchen um ein besseres pathophysiologisches Verständnis zu erlangen und um Biomarker für den klinischen Verlauf der Erkrankung zu entwickeln welche sowohl im Rahmen von Forschungsprojekten aber auch im klinischen Alltag Eingang finden können. Unsere Studienkohorten umfassten nicht nur Patient* innen mit vererbter (CADASIL) und sporadischer Kleingefäßerkrankung des Gehirns, sondern auch solche mit Alzheimer Erkrankung. Das Projekt lieferte eine Reihe von wichtigen Erkenntnissen, die bisher existierende Paradigmen in Frage stellen und einen wesentlichen Einfluss auf zukünftige Forschung und Klinik haben werden. Wir machten signifikante Fortschritte auf dem Gebiet des Diffusions-MRI welches den Goldstandard als MR Marker der Kleingefäßerkrankung im Projekt bildete. "Free water Imaging" zeigte auf daß eine erhöhter Anteil an freiem Gewebswasser in der weißen Substanz und nicht die Schädigung von Faserstrukturen per se hauptverantwortlich für Diffusionsalterationen bei Patient*innen mit Kleingefäßerkrankung des Gehirns ist. Außerdem konnten wir zeigen, daß die Kleingefäßerkrankung des Gehirns wesentlich wichtiger für Diffusionsveränderungen (und damit mikrostrukturelle Schädigung) des Gehirns von Patient*innen, die klassischerweise in Gedächtnisambulanzen kommen, ist als Alzheimer Pathologie. Diffusions MRI sollte somit eine wesentliche Rolle als Marker für Kleingefäßerkrankung in einem Memory-Klinik Setting spielen. Die in vivo Darstellung von Eisenablagerungen im neokortikalen Regionen bildete eine methodische Herausforderung in unserem Projekt, sind diese Regionen der Hirnrinde doch makroskopischen Verzerrungen des Magnetfeldes ausgesetzt, welche zu verstärkten Relaxationsraten führen. Es gelang durch die Entwicklung von fortschrittlichen Auswertetechniken für solche Suszeptibilitätsartefarkte zu korrigierenund letztlichkortikale Eisenakkumulationalsmöglichen Neurodegenerationsmarker bei Alzheimerdemenz zu untersuchen. Wir präsentierten die erste longitudinale Studie zu diesem Thema und fanden daß innerhalb eines 17 monatigen Beobachtungszeitraum die Zunahme von Eisenablagerungen im Schläfenlappen mit kognitiver Verschlechterung parallel geht. Ob Eisenakkumulation bei Neurodegneration als diagnostischer oder Therapieresponse-Biomarker einsetzbar ist muß weiter untersucht werden. Ein unerwartetes Ergebnis unseres Projektes war der relativ geringe Einfluß der Kleingefäßerkrankung auf Gangstörungen, zumindestens bei jungen Patient* innen mit genetisch verursachter Erkrankung. Unsere Untersuchungen zur funktionellen Konnektivität zeigten daß funktionelle Diskonnection bei CADASIL Patient* innen ein Marker für kognitive Funktion ist. Es zeigte sich aber auch, daß die Zuverlässigkeit von funktionellen Netzwerkmaßen wie sie in einer hochfrequenten seriellen Imaging Studie bestimmt werden bei CADASIL Patient* innen niedrig ist. Der Befund, daß Alter ein Prädiktor fniedriger Meßzuverlässigkeit ist hat Auswirkungen auf die Anwendung dieser Methodik in Indikationsstellungen die über die Kleingefäßerkrankung des Gehirns hinausgehen.