Rolle nichtkodierender RNA in Progeria Krankheitsmechanismen (PROGERIA)

Forschungsthema: Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) ist eine seltene genetische Erkrankung, die einen beschleunigten Alterungsprozess der Patienten auslöst. Betroffene Kinder zeigen typische Zeichen des Alterns, wie Haarausfall, Muskel- und Knochenschwund und Herz-Kreislauf Probleme mit stark beschleunigter Bildung von Athersklerose in den ersten Lebensjahren und sterben meist an Herzinfarkt bevor sie das 20. Lebensjahr erreichen. Die grundlegenden molekularen Prozesse, die zu dieser schlimmen Erkrankung führen sind noch weitgehend unbekannt und bisher durchgeführte Therapieansätze zeigten nur mäßigen Erfolg. Hypothese: Jüngste wissenschaftliche Arbeiten der an diesem Projekt beteiligten Forscher deuten darauf hin, dass neue regulatorische Komponenten, die viele wichtigen zellulare Prozesse in humanen Zellen steuern, in erkrankten Zellen nicht korrekt funktionieren. Beispielsweise können solche Komponenten, die als nicht- kodierende RNA bezeichnet werden, die Anhäufung von Schäden in der menschlichen DNA fördern oder in Blutgefäßen Fibrose initiieren, die zur Versteifung der Gefäße und Herzinfarktrisiko führt. Methodik: Wir verwenden modernste Sequenziertechniken, die es uns erlauben neue nicht-kodierende RNA Moleküle in einzelnen Zellen des Herz-Kreislaufsystem von Progeria Mausmodellen oder in Zellen von Progeria Patienten zu identifizieren. Die Funktion dieser so identifizierten nicht-kodierenden RNA Moleküle und ihre genaue Wirkungsweise wird in Labortests mit Progeria Zellen getestet. Wir werden dann versuchen die wirkungsvollsten dieser nicht-kodierenden RNA Moleküle durch neueneutralisierende Medikamente unschädlich zu machen und in Progeria Tiermodellen testen ob dadurch Krankheitsverläufe verbessert werden können. Neuheit: Nicht-kodierende RNA Moleküle wurden bis jetzt kaum im Zusammenhang mit Progeria untersucht. Wir erwarten, dass unser Konsortium neue zelluläre Prozesse identifizieren wird, die von nicht kodierender RNA reguliert werden. Diese ErgebnissewerdendenGrundstein zur Entwicklungneuer effizienterer Therapieansätze zur Behandlung von Progeria Patienten bilden. Zusammensetzung des Forschungsteams: Das EU-weiteinterdisziplinäre Forschungsnetzwerkumfasst Wissenschaftlerinnen undWissenschaftler aus Schweden, Italien, Österreich, und Deutschland. Das Team inkludiert sowohl Experten in dermolekularbiologischen UntersuchungvonProgeria Krankheitsmechanismen als auch Kliniker, die Patienten behandeln, und die weltweit größte Progeria Patientenorganisation (PRF www.progeriaresearch.org).

Das Hutchinson-Gilford Progeria-Syndrom (HGPS) ist eine seltene vorzeitige Alterungskrankheit. Kinder sind bei der Geburt normal, aber während der ersten Lebensjahre entwickeln sie typische Symptome einer beschleunigten Alterung, einschließlich schwerer Wachstumsverzögerung, Verlust von subkutanem Fett und Haaren, alternde Haut und Knochendefekte. Darüber hinaus zeigen die Kinder Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit einer stark beschleunigten Bildung von Atherosklerose, was zu Herzinfarkt und Tod mit etwa 15 Jahren führt. Die Krankheit wird durch eine Mutation in einem Protein im Zellkern verursacht, wodurch viele zelluläre Funktionen beeinflusst werden. Obwohl die genetische Ursache der Krankheit bereits vor 15 Jahren identifiziert wurde, sind die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen, die Herz -Kreislauf Erkrankungen verursachen noch weitgehend unbekannt. Die Entwicklung effizienterer therapeutischer Ansätze erfordert einen besseren Einblick in zelluläre Prozesse, die in Patientenzellen und Geweben, insbesondere im kardiovaskulären System, beeinträchtigt sind. In diesem Netzwerkprojekt, haben wir mit Partnern aus Schweden, Deutschland, Italien und den USA einen neuartigen Ansatz gewählt und eine bisher wenig beachtete Klasse von Biomolekülen in der Krankheit untersucht, die als non-coding-RNAs (ncRNAs) bezeichnet werden. Diese Moleküle regulieren viele zelluläre Prozesse während der normalen Entwicklung und Regeneration von Geweben. Unser Projekt untersuchte, ob diese Biomoleküle auch zu Herz -Kreislauf Erkrankungen bei Progeria beitragen. Wir haben Zellen in der innersten Schicht der Blutgefäße untersucht, da diese auch bei der Entwicklung von Atherosklerose im normalen Alterungsprozess eine Rolle spielen. Wir fanden, dass diese Zellen bei Progeria Probleme haben auf Veränderungen im Blutfluss unter physiologischen Bedingungen zu reagieren, was zu einer abnormalen Produktion von bestimmten ncRNA -Molekülen und ihrer Sekretion in den Blutstrom führt. Diese Blutgefäßzellen durchlaufen dann einen sogenannten zellulären Alterungsprozess, der ihre normale Funktion beeinträchtigt und zur Versteifung der Blutgefäße führt. Zusätzlich können diese Zellen durch die ausgeschiedenen ncRNA -Moleküle andere gesunde Zellen beeinflussen und Defekte in verschiedenen Organen wie Knochen hervorrufen. Auf der Suche nach therapeutischen Strategien zur Behandlung dieser Symptome haben wir neue Medikamente getestet, die die ncRNA Moleküle zerstören können. Interessanterweise zeigte sich, dass dadurch einige Symptome in Zellen gemildert werden konnten. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass unser Projekt Wege zur Entwicklung neuer effizienter therapeutischer Ansätze, basierend auf ncRNA-neutralisierenden Reagenzien, zur Behandlung von Progeria Patienten aufgezeigt hat, aber auch zur Behandlung von alterungsbedingten Herz-Kreislauf Erkrankungen.