Peptidomimetische Inhibitoren für CRAC-Kanal

Kalziumionensind die am häufigsten verwendeten intrazellulärenBotenstoffein eukaryontischen Zellen und steuern viele verschiedene biologische Prozesse. Der primäre Kalziumeintritt über die Plasmamembranen in nicht erregbaren Zellen erfolgt über Kalzium- freisetzungsaktivierte Kalziumkanäle (CRAC). Der CRAC-Kanalkomplex besteht aus zwei molekularen Schlüsselkomponenten: dem hochgradig kalziumselektiven Plasmamembrankanal Orai1 und dem Kalziumsensorprotein Stromal Interaction Molecule 1 (STIM1), das in das endoplasmatische Retikulum eingebettet ist. Dieser Proteinkomplex interagiert als Reaktion auf die Kalziumverarmung des endoplasmatischen Retikulums. Eine abnorme Aktivität des CRAC- Kanals wird mit einer Reihe von menschlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Immunschwäche, Autoimmunität und akute Pankreatitis. In diesem Projekt wollen wir neue peptidomimetische Gerüste mit hemmenden Eigenschaften für zukünftige therapeutische Eingriffe in den CRAC-Kanalkomplex identifizieren. Für die vorgeschlagenen Arbeiten wird ein eng koordinierter interdisziplinärer Ansatz verwendet, der Berechnungsmethodenmit fortgeschrittener organischer und Peptidsynthese sowie experimentellen biophysikalischen Techniken kombiniert. Die Identifizierung der STIM1- und Orai1-Proteine als Schlüsselkomponenten von CRAC-Kanälen bietet die Möglichkeit, nach Medikamenten zu suchen und diese zu entwickeln, die die Kanalaktivität modulieren und dazu beitragen können, Kalzium-Signalwege besser zu verstehen und zu beeinflussen. Bislang haben nur wenige CRAC-Kanal-Inhibitoren klinische Studien am Menschen erreicht. Unser internationales Forschungsteam umfasst Experten auf den Gebieten der CRAC Kanal- Pharmakologie und Biophysik (Lehrstuhl für Biophysik, Medizinische Universität Graz, Prof. Rainer Schindl und Dr. Bernadett Bacsa), des computergestützten Wirkstoffdesigns (Lehrstuhl für Physiologische Chemie, Medizinische Universität Graz, Ass.Prof. Pedro Alejandro Snchez Murcia), synthetisch-organischer Methoden (Institut für Chemie, Universität Graz, Assoc. Prof. Toma Glasnov) sowie der Peptid- und Peptidomimetiksynthese (Forschungszentrum für Naturwissenschaften, Budapest, Dr. Istvn Mandity Mndity, Eötvös Lornd Universität, Dr. Kata Horvti und Dr. Viktor Farkas). In enger Zusammenarbeit ist es unser Ziel, wertvolle, auf Licht reagierende peptidomimetische Werkzeuge bereitzustellen, die eine präzise räumliche und zeitliche Hemmung der CRAC-Kanalfunktion ermöglichen sollen. Dies wird es uns außerdemermöglichen, die zugrunde liegenden pharmakologischenMechanismen (Photopharmakologie)und die damit verbundenen Struktur-Aktivitäts-Beziehungen der erzeugten Moleküle zu untersuchen. Auf der Grundlage der Ergebnisse werden wir in der Lage sein, diese zu einer zweiten Generation wirksamerer molekularer Sonden oder im besten Fall sogar zu potenziellen Arzneimittelkandidaten weiterzuentwickeln.