Die Rolle von Endoglin in der Pathogenese von Malaria

Hintergrund: Malaria, eine der wichtigsten Infektionskrankheiten weltweit, verursacht 300 - 500 Millionen Neuinfektionen und mehr als 1 Million Tote jahrlich. Die schwerste und komplexeste Auspragungsform einer Plasmodium falciparum Infektion ist die Zerebrale Malaria (CM), deren neuro-vaskularen Pathogenese immer noch ungenugend erklarbar ist. Es konnte gezeigt werden, das der Transforming Growth Factor beta (TGF-ß) eine kritische Rolle in der Pathogenese der Malaria spielt, einerseits als anti-inflammatorisches Zytokin/Wachstumsfaktor oder andererseits als Apoptosemediator. Dessen Co-Rezeptor Endoglin hat Einflus auf den Gefastonus, er moduliert die TGF-ß Antwort, induziert endotheliale Dysfunktion und erhoht die mikrovaskulare Permeabilitat. Wie wir kurzlich nachweisen konnten, ist das vasokonstriktorisch und proinflammatorisch wirkende Peptid Endothelin-1 (ET-1) wahrend schwerer Malaria signifikant erhoht und zudem stimuliert es die vermehrte Generierung von Endoglin exprimierenden Mikropartikeln (MPs) in Endothelzellen. Zellulare MPs sind Membranvesikel, die sowohl unter physiologischen Bedingungen als auch vermehrt durch Zell- Aktivierung oder Apoptose gebildet werden. MPs spielen als potente biologische Mediatoren von prokoagulativen und proinflammatorischen Eigenschaften eine grose Rolle in der Entstehung einer CM. Ziele: Das Resultat unserer eigenen rezentesten Forschung sowie die bereits existierende Literatur weist darauf hin, dass eine mogliche Interaktion von TGF-ß, Endoglin und ET-1 eine gemeinsamen Rolle in der Pathogenese der CM ubernimmt. Mittels eines Modells von humanen zerebralen Endothelzellen in Kultur mochten wir das Zusammenspiel von TGF-ß, Endoglin und ET-1 und deren Wirkung auf die Bildung von endothelialen MPs untersuchen. Im zweiten Teil dieses Projektes mochten wir MPs im Liquor sowie den Effekt von endothelialen MPs auf das den Liquorraum auskleidende Ependym demonstrieren. Methoden: Fur die Durchfuhrung dieses Projektes verwenden wir verschiedene Labortechniken wie Durchflusszytometrie (FCM), enzyme-linked-immunosorbent-assays (ELISA), Western Blot, quantitative real-time Polymerase Chain Reaction (qrtPCR) sowie Endothel- und Ependymzellkultur und Plasmodium falciparum Parasitenkulturen. Perspektive: Dieses Projekt tragt in erster Linie zu einem besseren Verstandnis der Pathophysiologie einer CM bei. Daruber hinaus werden die gewonnenen Erkenntnisse anwendbar sein fur ein breites Spektrum an anderen neuro-vaskularen bzw. neuro-inflammatorischen Krankheiten, wie zB der spontane Subarachnoidalblutung oder der Bakterielle Meningitis. Dieses Projekt soll den Wissensstand auf dem Gebiet der pro- und anti-inflammatorischen Mediatoren, der Beeintrachtigung des zerebralen Blutflusses, der endothelialen Dysfunktion und der Blut-Hirn bzw. Blut-Liquor-Schrankenstorung wesentlich ausweiten.