Haut-Immunität gegenüber neuen Selbtstantigenen

Die Möglichkeit, genetisch bedingte Hauterkrankungen wie Epidermolysis bullosa, Xeroderma pigmentosum oder Ichthyosen durch ex vivo Gentherapie zu behandeln, wurde seit Jahren vorgeschlagen. Es hat sich jedoch gezeigt, dass neue Proteine, die in den Keratinozyten der Haut exprimiert werden, spezifische Immunreaktionen gegen das Transplantat auslösen können, was ein großes Hindernis für eine erfolgreiche ex vivo Gentherapie in der Haut darstellt. Allerdings ist es bei keinem der bisher bekannten Modelle möglich, die Antigen-spezifische Immunreaktion von der Entzündungsreaktion zu trennen, die durch die notwendige Hauttransplantations-Prozedur an sich ausgelöst wird. Das hier vorgeschlagene Projekt ermöglicht es erstmals, die Hypothese zu testen, dass die Expression des neuen Antigens unter stabilen, nicht-entzündlichen Bedingungen zu Immuntoleranz führt während die gleiche Expression unter entzündlichen Bedingungen zur Entstehung einer krankhaften Autoimmunreaktion führt. In diesem Projekt ist die Charakterisierung eines neuen Mausmodells geplant, bei dem das Modellantigen Hühner-Ovalbumin mittels Doxyzyklin-Gabe induzierbar in der Haut exprimiert wird. Dieses Modell ermöglicht also ein neues Hautantigen unter nicht-entzündlichen Bedingungen zu exprimieren. Wir werden (1) einzelne Stimuli definieren, die ausreichen bzw. notwendig sind um eine Autoimmunreaktion auszulösen, (2) feststellen, wie wichtig die Expression des ursprünglichen Antigens im Verlauf dieser Autoimmunreaktion ist bzw. ob durch Antigen-spreading weitere Haut-Antigene angegriffen werden und (3) den Einfluß der Antigen-Expressionsmenge auf die Immunreaktion in der ex vivo Gentherapie bestimmen. Das hier vorgeschlagene Forschungsprojekt wird Einblicke in die Immunreaktionen gegen neue Selbstantigene in der Haut geben. Unser Mausmodell bietet die Möglichkeit, einzelne Faktoren, die die Immunreaktion beeinflussen können, in einem einfachen System zu analysieren. Das Wissen um jene Faktoren, die eine Autoimmunreaktion auslösen, wird bei der künftigen Entwicklung von ex vivo Gentherapie-Behandlungen hilfreich sein, da die Vermeidung dieser Faktoren und damit möglicherweise auch einer Immunreaktion die Erfolgsrate einer Haut- Gentherapie erhöhen kann.