ACKR1 und ACKR4 in der experimentellen Glomerulonephritis

Dieses Projekt zur Erforschung spezieller atypischer Chemokinrezeptoren ist in der Grundlagenwissenschaft angesiedelt. Insbesondere werden spezielle Fragestellungen behandelt, die sich mit immunologischen und pathologischen Vorgängen in Nierenerkrankungen auseinandersetzen. Chemokine wirken auf Immunzellen wie Lockstoffe. Atypische Chemokinrezeptoren nehmen hier eine besondere Stellung ein, denn während die Bindung von Chemokinen normalerweise zur Weiterleitung von Signalen in der Zelle führt, können atypische Chemokinrezeptoren verschiedene Chemokine aus dem Umfeld entfernen, ohne dass es zu einer solchen Weiterleitung von Signalen kommt. Somit wird die Entstehung von Chemokingradienten begünstigt, welche die Wanderung von Immunzellen ganz gezielt beeinflussen können. Im Rahmen dieses Projektes wird die Rolle zweier atypischer Chemokinrezeptoren - ACKR1 und ACKR4 - in der Pathogenese von Nierenerkrankungen evaluiert. ACKR1 kann auf Endothelzellen und roten Blutkörperchen, den Erythrozyten gefunden werden. Interessanterweise findet sich ACKR1 bei Menschen mit westafrikanischer Abstammung nur auf Endothelzellen, jedoch nicht auf roten Blutkörperchen. Es ist bereits bekannt, dass diese unterschiedliche Expression von ACKR1 die Eigenschaften von zirkulierenden Immunzellen beeinflusst. Im Rahmen vieler immunologischer Nierenerkrankungen sind Immunzellen wie zum Beispiel neutrophile Granulozyten von großer Bedeutung für die Pathogenese der Erkrankung. Der Einfluss der ACKR1 Expression auf zirkulierende Immunzellen und damit auf die Ausprägung immunologischer Nierenerkrankungen wird daher im Rahmen dieses Projektes evaluiert. Da ACKR4 unter anderem sehr rezent auf speziellen Zellen der Niere gefunden wurde und bisher wenig über die Rolle dieses atypischen Chemokinrezeptors in der Niere bekannt ist, wird auch der Einfluss von ACKR4 auf Nierenerkrankungen untersucht. Methodisch wird hierbei auf das gut etablierte Mausmodell der experimentellen Glomerulonephritis zurückgegriffen. Dieses murine Modell hat Ähnlichkeiten zur rapide verlaufenden Glomerulonephritis im Menschen, welche unbehandelt zumeist zum Verlust der Nierenfunktion und damit zur Dialysepflichtigkeit führt. Die zur Verfügung stehenden Therapien der rapid progressiven Glomerulonephritis stehen auch heute noch mit vielen Nebenwirkungen in Verbindung, weshalb die Erforschung der Pathogenese dieser Erkrankungen für betroffene PatientInnen von großer Bedeutung ist. Um die Rolle von ACKR1 im Modell der experimentellen Glomerulonephritis zu untersuchen, werden genetisch veränderte Mäuse verwendet, die dem westafrikanischen Phänotyp entsprechen. Die Rolle von ACKR4 in der Niere wird unter anderem mit Hilfe von sogenannten Reportermäusen in diesem Modell untersucht.

m Rahmen dieses Projektes wurde die Rolle zweier atypischer Chemokinrezeptoren ACKR1 und ACKR4 in der Entstehung von Nierenerkrankungen untersucht. AKCRs sind spezielle Rezeptoren die zwar keine Signale im klassischen Sinne übermitteln, sie können jedoch Chemokine aufnehmen und somit aus der Umgebung entfernen. ACKR1 findet sich auf Blutgefäßzellen und roten Blutkörperchen. Einwohner West Afrikas zeigen ein besonderes Muster der Ausprägung von ACKR1, denn hier findet sich ACKR1 häufig nur auf den Endothelzellen und nicht auf den roten Blutkörperchen. Einwohner West Afrikas leiden außerdem deutlich häufiger an Nierenerkrankungen, weshalb ein möglicher Zusammenhang evaluiert wurde. Ein kompletter Verlust des Rezeptors bedingt eine deutlich schwerere Erkrankung an einem experimentellen Modell der Nierenerkrankung, der experimentellen Glomerulonephritis in der Maus. Wird ACKR1 in Mäusen nur selektiv auf roten Blutkörperchen ausgeschalten, erkranken auch diese Mäuse deutlich schwerer an experimenteller Nierenerkrankung. Immunzellen im Knochenmark zeigen in diesen Mäusen bereits veränderte Eigenschaften. Diese Immunzellen wandern im Rahmen der experimentellen Glomerulonephritis in die Niere ein. Durch Sequenzierung von Immunzellen in der Niere konnten wir nachweisen, dass auch diese Zellen deutlich veränderte Eigenschaften aufweisen, die zur Nierenerkrankung beitragen können. Diese Ergebnisse haben unmittelbaren Einfluss für unser Verständnis der Pathogenese und die Behandlung von Patientinnen westafrikanischen Ursprungs mit Nierenerkrankungen. Im Zweiten Teil des Projektes wurde der atypische Chemokinrezeptor ACKR4 genauer untersucht. Wir können hier erstmals zeigen dass ACKR4 in der Niere auf einer sehr geringen Anzahl an Zellen exprimiert ist. Diese Zellen wandern im Laufe des Alterungsprozesses der Maus durch das Glomerulum, die kleinste Filterungseinheit der Niere bis sie sich in der Erwachsenenphase immer am Gefäßstiel der Glomerula befinden und ihre Form von rundlich zu länglich gezogen ändern. Insbesondere wenn Glomerula sehr schwer geschädigt sind ist ACKR4 auf diesen Zellen vermindert. Mit Mehrfachfärbungen ist es uns gelungen, den Zelltyp auf dem ACKR4 exprimiert ist als parietal Epithelzelle zu identifizieren. Ein komplettes Fehlen von ACKR4 bewirkt ein deutlich schlechteres Outcome in Mäusen mit experimenteller Glomerulonephritis. Wir konnten sodann zeigen dass diese geringe Anzahl an ACKR4 positiven Zellen in der Niere ausreicht, um vor schwerer Erkrankung zu schützen. Zusammenfassend erbringen unsere Daten neue Erkenntnisse für PatientInnen westafrikanischer Abstammung mit Nierenerkrankungen und tragen maßgeblich zu unserem Verständnis der Rolle von ACKR4 in der Entstehung und Regulation der glomerulären Erkrankung bei. The support from the alpha+ Stiftung allowed the fellow to attend the ASN kidney week 2022 in Orlando, FL, USA. The kidney week of the American Society of Nephrology is considered the leading and highest quality meeting in the field of renal research. It provided the opportunity to experience late-breaking clinical trials but also new knowledge in basic research was communicated by world renowned international scientists within the field of nephrology. The fellow was able to present her research at the ASN kidney week which opened interesting questions, conversation and discussion. In summary, the Rückenwind Förderbonus enabled the fellow to participate in constructive meetings, present her own research to specialist highly- qualified scientific audiences and allowed for her exposure to the latest scientific advances in kidney disease research