Blutmarker zur Bestimmung von Beginn und Verlauf der X-ALD

Die neurodegenerative Erkrankung X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD) ist die häufigste monogenetisch vererbte Leukodystrophie und betrifft sowohl Kinder als auch Erwachsene mit sehr unterschiedlichem klinischen Verlauf. So kommt es bei der schwersten Form, der zerebralen ALD (CALD), zu einer entzündlichen Entmarkung des Gehirns und zum Tod der Patienten, wohingegen sich die mildeste Verlaufsform (Adrenomyeloneuropathie, AMN) nur in einer Gangstörung im Erwachsenenalter manifestiert. Allen Verlaufsformen liegen Mutationen im ABCD1-Gen zugrunde, welches für einen Fettsäuretransporter im Peroxisom kodiert. Da es bei X-ALD keinerlei Genotyp-Phänotyp-Korrelation gibt, werden andere genetische, epigenetische oder Umweltfaktoren als Ursache für die klinische Heterogenität vermutet. Die einzige derzeit mögliche kurative Behandlung für CALD ist die Knochenmarkstransplantation oder Gentherapie basierend auf der genetischen Korrektur von Knochenmarksstammzellen. Vorraussetzung dafür ist jedoch das frühzeitige Erkennen der CALD. Bildgebende Verfahren sind die derzeit gängigen validen Methoden, um den Beginn der CALD in X-ALD Patienten zu bestimmen. Sehr oft sind die pathologischen Veränderungen in X- ALD Patienten mit diesen Verfahren jedoch erst nach dem Auftreten von ersten Symptomen erfassbar. Ziel dieses Projektes ist, einen sensitiven und quantitativen Blutbiomarker zu etablieren um zwischen den beiden Verlaufsformen der X-ALD unterscheiden zu können. Weiters soll untersucht werden, ob dieser Biomarker bereits den frühen Beginn der Entzündung in CALD- Patienten erfassen könnte. Dazu werden Blutproben von CALD und AMN Patienten sowie von gesunden Kontrollen mit Hilfe von modernster molekularbiologischer Technologie wie Single- molecule Array (SiMoA) und Next- Generation Sequencing auf Spuren von axonaler Degeneration (Neurofilament light chain protein) und Oligodendrozytentod (epigenetischer Status von zellfreier DNA) untersucht. Die zu erwartenden Resultate haben direkten Einfluß auf das klinische Managment von X-ALD Patienten und könnten als zukünftige Ergebnisparameter für klinische Studien Verwendung finden.

Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD) ist eine seltene, aber schwerwiegende erbliche Erkrankung des Nervensystems, die sowohl Kinder als auch Erwachsene betrifft. Obwohl alle Patienten Mutationen im selben Gen (ABCD1) tragen, verläuft die Erkrankung sehr unterschiedlich. Während manche Betroffene nur langsam fortschreitende Nervenschäden entwickeln, kommt es bei anderen plötzlich zu einer schweren entzündlichen Zerstörung der weißen Hirnsubstanz (zerebrale ALD, CALD), die unbehandelt häufig tödlich endet. Die derzeit wirksamsten Therapien, Stammzelltransplantation oder Gentherapie, können das Fortschreiten der Hirnentzündung stoppen, sind jedoch nur dann erfolgreich, wenn sie sehr früh eingesetzt werden. Bisher erfolgt die klinische Überwachung von Patienten vor allem mittels MRT, doch diese Methode erkennt die Erkrankung oft erst, wenn bereits deutliche Hirnschäden vorliegen. Es fehlte daher ein einfach messbarer Blutmarker, der frühzeitig darauf hinweist, ob eine gefährliche Hirnentzündung beginnt. Ziel dieses Projekts war es, einen solchen Blutmarker zu identifizieren. Dafür wurden hochsensitive moderne Analysetechnologien eingesetzt, um Blutproben von X-ALD-Patienten und gesunden Kontrollpersonen zu untersuchen. Im Zentrum stand das Protein Neurofilament Light Chain (NfL), ein Marker für Nervenzellschäden. Unsere Ergebnisse zeigen, dass NfL im Blut sehr zuverlässig den Ausbruch einer Hirnentzündung bei CALD widerspiegelt. Besonders wichtig ist, dass erhöhte NfL-Werte bereits vor dem Auftreten schwerer klinischer Symptome oder ausgeprägter MRT-Veränderungen nachweisbar sind. Ein definierter Grenzwert ermöglichte die Unterscheidung zwischen X-ALD Patienten mit und ohne beginnender Hirnentzündung. Zudem spiegelten die NfL-Werte den Schweregrad der Hirnschädigung wider und normalisierten sich nach erfolgreicher Behandlung. Zusätzlich wurden im Projekt erste Daten generiert, um epigenetische Signaturen zellfreier DNA im Blut als möglichen Hinweis auf Schäden an Nervenzellen und Oligodendrozyten zu erfassen. Dies eröffnet einen neuartigen Ansatz für ein minimalinvasives Monitoring von Myelin- und Nervenschäden bei X-ALD-Patienten. Zusammenfassend stellt NfL einen vielversprechenden, minimalinvasiven Biomarker dar, der die klinische Überwachung von X-ALD deutlich verbessern kann. Er könnte helfen, gefährdete Patienten frühzeitig zu identifizieren, Therapieentscheidungen zu unterstützen und den Behandlungserfolg objektiv zu messen. Langfristig tragen diese Ergebnisse dazu bei, die Prognose von X-ALD Patienten zu verbessern und klinische Studien gezielter zu gestalten.