Chemokin Rezeptoren in der Pathogenese des Melanoms

Wachstum, Invasion und Metastasierung von Tumorzellen sind Vorgänge, die einem bestimmten Muster folgen. Diese Vorgänge beinhalten die Transformation von normalen Zellen, Gefäßneubildung, lokal begrenztes Tumorwachstum, Invasion, Einbruch in das Lymphsystem oder den Blutkreislauf und letztendlich die Metastasierung. Die Bevorzugung von bestimmten Organen im Zuge der Metastasierung ist nicht dem Zufall überlassen, sondern erfolgt möglicherweise zielgerichtet. All diese Vorgänge verlaufen analog zu denen der weißen Blutzellen, die der Reifung der weißen Blutzellen und deren Eintritt in die Zirkulation, sowie der Besiedlung ganz bestimmter Organe ähnlich sind. Bei den weißen Blutzellen werden diese Vorgänge durch sogenannte "Chemokine" gesteuert. Chemokine sind kleine Proteine, die in der Lage sind Zellen, die Rezeptoren für Chemokine besitzen, zur Migration zu veranlassen und damit eine gerichtete Bewegung zum Ort der Produktion hin ermöglichen. Tumorzellen produzieren Chemokine und besitzen auch deren Rezeptoren. Es wird angenommen, daß Chemokine für die Tumorentwicklung in drei Punkten von entscheidender Bedeutung sind: Wachstum von Tumorzellen durch Selbststimulierung, Regulierung der Gefäßneubildung und Aktivierung des Immunsystems. Das maligne Melanom ist der aggressivste Hautumor und weltweit steigt die Anzahl derer, die an diesem Tumor erkranken. Chemokine, wie zum Beispiel Interleukin-8, werden von Melanomen produziert und spielen in der Pathogenese eine wichtige Rolle. Ähnliches gilt für Chemokin Rezeptoren, wie zum Beispiel CXCR1 und CXCR2, die Rezeptoren für Interleukin-8. In vorangegangenen Untersuchungen hat sich herausgestellt, daß die Auswirkungen von Interleukin-8 auf das Tumorwachstum und die Metastasierung von Melanomzellen von der jeweiligen Konzentration abhängt. Ursächlich für das verstärkte Wachstum kommt eine Selbststimulierung in Frage, die auf das Vorhandensein von CXCR1 und CXCR2 schließen läßt. Unter Zuhilfenahme von adenoviralen Vektoren wollen wir in dem vorliegenden Projektantrag nun überprüfen ob eine solche Selbststimulierung vorliegt und ob im Falle einer Hemmung der Rezeptoren mittels Antagonisten Tumorwachstum und Metastasierung verhindert oder zumindest wesentlich beeinträchtigt werden kann. Durch die Stimulation von Melanomzellen durch Interleukin-8 kommt es offenbar auch zur erhöhten Produktion eines wichtigen Wachstumsfaktor, nämlich dem Vascular Endothelial Growth Factor. Wir wollen daher weiters überprüfen, welche Mechanismen für diese Hochregulierung verantwortlich sind. Unsere Ergebnisse werden darüber Aufschluß geben, welchen Einfluß CXCR1 und CXCR2 auf die Pathogenese und Biologie des malignen Melanoms haben.

Das Melanom ist der bösartigste aller Hauttumoren. Derzeit gibt es keine Heilung im fortgeschrittenen Stadium. Botenstoffe, sog. Chemokine und deren Rezeptoren, die normalerweise bei Entzündungsvorgängen für die zielgerichtete Bewegung von Blutzellen zum Ort des Geschehens verantwortlich sind, werden auch von Tumorzellen produziert. Die Bedeutung von Chemokinen für die Entwicklung des Melanoms ist noch weitgehend unbekannt, obwohl angenommen wird, dass diese Stoffe für das Wachstum des Melanoms und die Metastasierung wichtig sind. Im Rahmen dieses Projekts wurden zwei Ziele verfolgt: i) einerseits untersuchten wir gutartige Muttermale und Melanomgewebe auf das Vorhandensein von Chemokin Rezeptoren, ii) andererseits untersuchten wir ob ein virales Protein, das humanen Chemokin Rezeptoren aehnelt, tumorinhibierende Eigenschaften besitzt. i) Sowohl gutartige angeborene Muttermale als auch Melanomagewebe wiesen ein breites Spektrum von Chemokin Rezeptoren auf, jedoch unterschieden sie sich sowohl in der Menge der vorhandenen Rezeptoren, als auch im Auftreten zweier Rezeptoren, die bei Muttermalen nicht aufzufinden waren, jedoch im Melanomgewebe. Bei einem dieser Rezeptoren, dem sogennanten CXCR6 konnten wir nachweisen, dass dieser Rezeptor auch in Metastasen des Melanoms aufzufinden ist. Da ueber diesen Rezeptor noch wenig bekannt ist wollen wir in weiterer Folge die biologische Bedeutung in einem neuen Projekt untersuchen. ii) Die Hemmung der Aktivitaet einzelner oder mehrerer Chemokine und/oder deren Rezeptoren koennte ein zukuenftiger therapeutischer Ansatz in der Behandlung des Melanoms darstellen. Um die Wirkung eines viralen Chemokin Rezeptors des Zytomegalovirus auf das Wachstum von Melanomzellen zu untersuchen, wurde dieser in Melanomzellen eingeschleust. Der Vorteil dieses viralen Chemokin Rezeptors besteht darin, dass er nicht nur einzelne sondern mehrere Chemokine in der Aktivitaet hemmen kann. In der Zellkultur konnten wir eine proliferationshemmende Wirkung eines Mutanten dieses viralen Proteins nachweisen. Das Tumorwachstum dieser Melanomzellen wurde im Mausmodell erfolgreich inhibiert. Diesen vielversprechenden ersten Ergebnissen folgen nun Untersuchungen, in denen der Mechanismus der Proliferationshemmung aufgeklaert werden soll. Weiters wollen wir auch differenzierte Zellen, wie Hautzellen, Bindegewebszellen und Gefaessendothelzellen mit dem viralen Protein infizieren um die Wirkungen auf gesunde Zellen zu untersuchen.