DNA Methylierung bei Brustkrebs

Der Brustkrebs ist der häufigste bösartige Tumor bei Frauen. Trotz intensivster Forschung ist es bis dato noch nicht suffizient gelungen, Parameter zu definieren, welche ohne invasive Eingriffe eine Aussage darüber erlauben, ob eine Frau auf eine spezifische Therapie anspricht oder nicht und ob nach Abschluß der Behandlung noch Evidenz auf Fortbestehen einer systemischen minimalen Resterkrankung besteht. Neben den strukturellen Veränderungen der DNA (Mutationen, etc.) gibt es auch sogenannte epigenetische Veränderungen. Das heißt die Abfolge der 4 Basen (Bausteine der DNA, die Abfolge entspricht dem genetischen Code) bleibt unverändert, aber es erfolgt eine chemische Veränderung einer dieser Basen, eine Methylierung am Cytosin. Wenn diese Veränderung im Promoterbereich (Genabschnitt der meist für das An- und Abschalten des spezifischen Gens mitverantwortlich ist) stattfindet, so wird das Genprodukt (RNA, in weiterer Folge das spezifische Eiweiß) nicht mehr produziert. Im Rahmen der Krebsentstehung kommt es sehr häufig zu solchen Veränderungen in Genen, die als sogenannte Tumorsuppressoren bezeichnet werden und normalerweise für eine Wachstumshemmung oder für das geregelte Absterben der Zellen verantwortlich sind. Seit einigen Jahren gibt es nun verschiedene Methoden, diese sehr spezifischen und stabilen Veränderungen nachzuweisen: Durch chemische Modifikation kann man solche Cytosine, die nicht methyliert sind, in Uracil und in weiterer Folge zu einem Thymin umwandeln. Cytosine die methyliert sind werden durch diese chemische Reaktion nicht verändert. Mittels der sogenannten Polymerasekettenreaktion, kann man in der Folge DNA die im gesuchten Abschnitt methyliert ist von DNA die unmethyliert ist unterscheiden. An dem Institut an dem ich zur Zeit arbeite (Norris Comprehensive Cancer Center, LA) wurden Methoden entwickelt (MethyLight), mittels derer man in relativ kurzer Zeit mehrere Gene in einer großen Anzahl von Proben untersuchen kann. An der Univ. Frauenklinik in Innsbruck gibt es seit 1989 eine Tumor- und Serumbank. In den vergangenen 12 Jahren haben wir neben Tumorproben und Normalgewebe auch über 13.000 Serumproben (Blutproben) sowohl vor der Operation als auch in regelmäßigen Abständen im weiteren Verlauf der korrespondierenden Patientinnen gesammelt. Alle klinisch relevanten Daten stehen uns in anonymisierter Form zur Verfügung. Die Absicht dieses Antrages ist es, an Hand der Tumorproben Methylierungsmuster zu definieren, welche spezifisch für bestimmte Charakteristika und Verläufe der Tumore sind. Diese Information sollte dann in weiterer Folge genutzt werden, um zu studieren, welche dieser tumorspezifischen Veränderungen im Blut der betroffenen Patientinnen wiedergefunden werden kann. Diese Strategie wird dann genutzt um zu prüfen, ob Methylierung spezifischer Gene im Blut eine Aussage über das Auftreten eines Rezidives (Rückfall der Erkrankung) zuläßt.

Ca. 35% - 40% aller Menschen in der westlichen Welt, werden im Laufe ihres Lebens mit der Diagnose "Krebs" konfrontiert. Neben dem Leiden für die Betroffenen und deren Angehörige, stellen die Kosten, welche durch die sehr aufwendigen und teuren Therapien entstehen eine massive Herausforderung hinsichtlich zukünftiger Finanzierbarkeit unseres Gesundheitssystems dar. Das Konzept der Früherkennung (also Tumore zu einem Zeitpunkt zu entdecken, bevor sie metastasieren und damit meist unheilbar werden), sowie die Individualisierung der Therapie representieren die wohl geeignetsten Instrumente, sowohl die Lebensqualität der Betroffenen zu steigern als gleichzeitig auch die Kosten zu senken. Veränderungen an der Erbsubstanz der DNA - die sogenannte DNA-Methylierung - zeichnet alle Tumore aus. Dieses Projekt hat sich dieses "Erkennungsmerkmal" zunutze gemacht, um das Vorhandensein von Tumore mittels Analyse von Tumorgwebe und Serum (1) Brustkrebs früh zu erkennen, (2) die prognostische Einschätzung zu verbessern und (3) prädiktive Marker zu etablieren. Im Rahmen dieses Projektes entstanden 18 Originalarbeiten mit einem Impactfaktor von > 100. Der große Erfolg dieses Projektes basiert auf 3 Säulen: (1) die finanzielle Unterstützung durch den FWF Glück, Menschen zu treffen, welche Begeisterung zeigten, einen Beitrag zur Veränderung der Siatuation von Frauen mit Krebs zu leisten, (2) die Insfrastruktur, welche uns vom Krankenhausträger TILAK GesmbH zur Verfügung gestellt wurde und (3) Glück, Menschen zu treffen, welche Begeisterung zeigten, einen Beitrag zur Veränderung der Situation von Frauen mit Krebs zu leisten.