Serum amyloid A-activating factor-1 und HOCl-HDL

Hypochlorit (HOCl)-modifizierte (Lipo)proteine sind in humanen und tierischen atherosklerotischen Läsionen nachweisbar. Die Modifikation von "high density lipoprotein" (HDL) durch HOCl, das in vivo ausschließlich durch das Enzym Myeloperoxidase generiert wird, macht aus einem antiatherogenen ein proatherogenes Lipoprotein-Partikel. Eigene, preliminäre Befunde zeigen, daß HOCl-HDL den Transkriptions- faktor Serum Amyloid A [SAA]-aktivierendem Faktor-1 (SAF-1) aktiviert. Die SAF Familie ist - durch Regulation von SAA - direkt in die Pathogenese atherosklerotischer Veränderungen eingebunden. Erhöhte Plasma SAA Konzentrationen sind direkt mit pathologischen Veränderungen, wie Amyloidose, rhematoider Arthrits und Atherosklerose verbunden. Das Ziel des vorliegenden Antrages ist die Aufklärung zellulärer Mechanismen bei der Entstehung von Atherosklerose durch proinflammatorisches HOCl-HDL. Wir vermuten, daß die durch HOCl- HDL-mediierte gewebs- und zellspezifische Aktivierung von SAF-1 eine Schlüsselfunktion bei der Generierung von SAA bei atherosklerotischen Veränderungen hat und daß die Modulation der SAF-1 Aktivierung einen möglichen therapeutischen Ansatz gegen Atherosklerose darstellt. Die genaue Untersuchung der unterschiedlichen Aktivierungskaskaden von SAF-1 durch HOCl-HDL soll letztlich die spezifischen Schritte zeigen, die für die Regulation der transkriptionellen Aktivität von SAF-1 verantwortlich sind. Spezifische Ziele um unsere Hypothese zu verifizieren sind: 1) Die Untersuchung unterschiedlicher Aktivierungskaskaden von SAF-1 in Gegenwart von HOCl-HDL in vaskulären glatten Muskelzellen, Endothelzellen, Leberzellen, und Monozyten/Makrophagen. 2) Die Identifizierung der Signaltransduktionswege von SAF-1 durch HOCl-HDL und die Rolle von Proteinkinasen. 3) Welche Aktivierungwege von SAF-1 durch HOCl-HDL gibt es bei Kokulturen. 4) Immunhistochemischer Nachweis von SAF-1 in atherosklerotischen Läsionen und Kolokalisierung mit HOCl- modifizierten (Lipo)proteinen. Wir finden, daß die Ergebnisse dieses Antrages weitere wichtige Information für zelluläre Mechanismen bei der Entstehung von Atherosklerose und inflammatorischer Ereignisse - induziert durch proatherogen Lipoproteine - in vivo liefern aufzeigen.

Hypochlorit (HOCl)-modifizierte (Lipo)proteine sind in humanen und tierischen atherosklerotischen Läsionen nachweisbar. Die Modifikation von "high density lipoprotein" (HDL) durch HOCl, das in vivo ausschließlich durch das Enzym Myeloperoxidase generiert wird, macht aus einem antiatherogenen ein proatherogenes Lipoprotein- Partikel. Eigene, preliminäre Befunde zeigen, daß HOCl-HDL den Transkriptions-faktor Serum Amyloid A [SAA]-aktivierendem Faktor-1 (SAF-1) aktiviert. Die SAF Familie ist - durch Regulation von SAA - direkt in die Pathogenese atherosklerotischer Veränderungen eingebunden. Erhöhte Plasma SAA Konzentrationen sind direkt mit pathologischen Veränderungen, wie Amyloidose, rhematoider Arthrits und Atherosklerose verbunden. Das Ziel des vorliegenden Antrages ist die Aufklärung zellulärer Mechanismen bei der Entstehung von Atherosklerose durch proinflammatorisches HOCl-HDL. Wir vermuten, daß die durch HOCl-HDL-mediierte gewebs- und zellspezifische Aktivierung von SAF-1 eine Schlüsselfunktion bei der Generierung von SAA bei atherosklerotischen Veränderungen hat und daß die Modulation der SAF-1 Aktivierung einen möglichen therapeutischen Ansatz gegen Atherosklerose darstellt. Die genaue Untersuchung der unterschiedlichen Aktivierungskaskaden von SAF-1 durch HOCl-HDL soll letztlich die spezifischen Schritte zeigen, die für die Regulation der transkriptionellen Aktivität von SAF-1 verantwortlich sind. Spezifische Ziele um unsere Hypothese zu verifizieren sind: 1. Die Untersuchung unterschiedlicher Aktivierungskaskaden von SAF-1 in Gegenwart von HOCl-HDL in vaskulären glatten Muskelzellen, Endothelzellen, Leberzellen, und Monozyten/Makrophagen. 2. Die Identifizierung der Signaltransduktionswege von SAF-1 durch HOCl-HDL und die Rolle von Proteinkinasen. 3. Welche Aktivierungwege von SAF-1 durch HOCl-HDL gibt es bei Kokulturen. 4. Immunhistochemischer Nachweis von SAF-1 in atherosklerotischen Läsionen und Kolokalisierung mit HOCl-modifizierten (Lipo)proteinen. Wir finden, daß die Ergebnisse dieses Antrages weitere wichtige Information für zelluläre Mechanismen bei der Entstehung von Atherosklerose und inflammatorischer Ereignisse - induziert durch proatherogen Lipoproteine - in vivo liefern aufzeigen.