24-nor-Ursodeoxycholsäure als neue Therapie der Cholangitis

Ziel dieses Projektes ist die Identifizierung neuer Strategien für die Behandlung chronischer Gallenwegserkrankungen (Cholangiopathien), welche eine wichtige Indikation für die Lebertransplantation, sowie eine bedeutende Todesursache als Folge einer Lebererkrankung darstellen. Die derzeitige medikamentöse Therapie dieser Erkrankungen ist leider nur wenig effektiv. Die 24-nor-Ursodeoxycholsäure (norUDCA) stellt eine eine Seitenketten-verkürzte Gallensäure und Derivat der Ursodeoxycholsäure (UDCA) dar, welches aufgrund seiner besonderen biochemischen Eigenschaften als möglicher therapeutischer Ansatz ausgewählt wurde. Die Seitenkettenverkürzung von norUDCA resultiert in einem cholehepatischen Shunting und einem damit verbesserten Targeting zum erkrankten Gallengangsepithel. Diese spezifischen Effekte sollten norUDCA zu einer äußerst effektiven Substanz für die Therapie von entzündlichen Gallenwegserkrankungen (Cholangiopathien) im Allgemeinen und der sklerosierenden Cholangitis im Speziellen machen. In dem geplanten Projekt werden die Effekte von norUDCA auf biochemische, histologische und molekulare Marker der Leber- und Gallengangsschädigung, sowie der biliären Fibrose in einem neuen Tiermodell der sklerosierenden Cholangitis (Mdr2 Knockout Maus) untersucht. Die Effekte von norUDCA werden mit UDCA (als der derzeitigen klinische Standardtherapie) und Sulindac verglichen. Sulindac ist ein nicht-steroidales Antirheumatikum, welches ebenfalls einem cholehepatischen Shunting und Targeting zum Gallengangsepithel unterliegt und entzündungshemmende Eigenschaften aufweist. Potentielle therapeutische (anti-cholestatische und anti-fibrotische) Mechanismen werden sowohl in vivo (im Tiermodell) als auch in vitro (in Zellkulturen von Hepatozyten, Cholangiozyten) untersucht. Es werden dabei sowohl humane als auch murine Zellen/Zelllinien untersucht, um mögliche Speziesunterschiede zu berücksichtigen. Ein wichtiger innovativer Ansatz des geplanten Projektes liegt in der Verbindung zwischen den Forschungsgebieten des hepatobiliären Transportes/Cholestase und der hepatischen Fibrogenese/biliären Fibrose. Die derzeitige pharmakologische Therapie für cholestatische Lebererkrankungen und Gallenwegserkrankungen ist nur wenig zufriedenstellend und weitgehend ineffektiv. Die Ergebnisse dieses Projektes werden wichtige Implikationen für die Entwicklung effektiverer Therapieformen für die Cholestase und biliäre Fibrose haben. Weiters sind allgemeine Auswirkungen auf andere Fachgebiete über das der Hepatologie hinaus (z.B. Fibrogenese, Cancerogenese) möglich.

Ziel dieses Projektes war die Identifizierung neuer Behandlung-Strategien für chronische Gallenwegserkrankungen (Cholangiopathien), welche nach wie vor eine wichtige Indikation für eine Lebertransplantation bzw. eine bedeutende Todesursache als Folge einer Lebererkrankung darstellen, zumal die derzeitig verfügbaren medikamentösen Therapie dieser Erkrankungen nur wenig effektiv sind. Die 24-nor-Ursodeoxycholsäure (norUDCA) stellt eine eine Seitenketten-verkürzte Gallensäure und Derivat der Ursodeoxycholsäure (UDCA) als die derzeitige Standardtherapie dar. Diese Seitenkettenverkürzung von norUDCA resultiert in einem cholehepatischen Shunting und einem damit verbesserten Targeting zum erkrankten Gallengangsepithel. In diesem Projekt wurden die therapeutischen Effekte und Mechanismen von norUDCA auf biochemischer, histologischer und molekularer Ebene in einem Tiermodell der sklerosierenden Cholangitis (Mdr2 Knockout-Maus) untersucht. Dabei zeigte sich die Überlegenheit von norUDCA gegenüber UDCA (als derzeitige klinische Standardtherapie), wobei die spezifischen zugrundeliegenden zelluläre und molekularen Mechanismen aufgeklärt werden konnten, die zu einer Normalisierung des Gallensäuren- und Fettstoffwechsels, sowie zur Reduktion der Entzündung und Bindegewebsneubildung (Fibrose) in der Leber führten. Die Ergebnisse dieses Projektes könnten wichtige Implikationen für die Therapie von Gallenwegs- und Fettstoffwechselerkrankungen haben. Aufgrund unserer Ergebnisse wurde norUDCA bereits für die klinische Prüfung weiterentwickelt (2 Patente zur medizinischen Anwendung von norUDCA; Phase I Studien bereits abgeschlossen, Phase II Studien bei PSC hat im 2012 begonnen).