Entwicklung tumorhemmender Platin(IV) Komplexe

Drei tumorhemmende Platinkomplexe, Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin, werden derzeit weltweit in der Klinik im Kampf gegen Krebs eingesetzt. In diesem Zusammenhang ist es erwähnenswert, dass ca. 50 % aller Krebschemotherapien Platinverbindungen beinhalten. Bei der Platinchemotherapie können jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten; darüber hinaus zeigen viele Krebszellen eine intrinsische oder erworbene Resistenz gegenüber den Platinwirkstoffen. Des Weiteren ist es im Gegensatz zu Cis-, Carbo- und Oxaliplatin, die intravenös verabreicht werden, wünschenswert, neue Platinkomplexe zu entwickeln, die oral applizierbar sind; diese würde die Krankenhauskosten reduzieren und die Qualität der Patienten steigern. Die zuvor genannten Einschränkungen führten zu einer umfangreichen Suche nach neuen tumorhemmenden Platinkomplexen. Unter ihnen waren auch oral resorbierbare Platin(IV) Verbindungen, wie Satraplatin, welches sich derzeit in der fortgeschrittenen Phase III der klinischen Prüfung befindet. Aus chemischer Sicht sind Platin(IV) Verbindungen höchst interessant. Auf Grund ihrer kinetischen Inertheit können periphere funktionelle Gruppen derivatisiert werden. Dies steht im klaren Gegensatz zu der Chemie der entsprechenden Platin(II) Verbindungen und eröffnet somit die Möglichkeit neuartige und vielversprechende Kandidaten für die Krebschemotherapie herzustellen. Ziel des Projektes ist die Entwicklung neuer tumorhemmender Platin(IV) Verbindungen durch Derivatisierung peripherer funktioneller Gruppen. Im Detail sollen folgende Punkte im Einklang mit dem Projekt bearbeitet werden: (i) Synthese von Platin(IV) Komplexen durch Derivatisierung peripherer funktioneller Gruppen (insbesondere COOH) und umfassende spektroskopische Charakterisierung (ii) Untersuchung ihres zytotoxischen und tumorhemmenden Potenziales in vitro und in vivo (iii) Ermittlung ihres Reduktionspotentiales, der Lipophilie und der zellulären Aufnahme (iv) Untersuchung ihrer Wechselwirkungen mit biologisch relevanten Molekülen und ihres Verhaltens in Krebszellextrakten von Cisplatin sensitiven und resistenten Zelllinien (v) Optimierung von Struktur-Aktivitäts-Relationen

Seit Jahrzehnten werden in jeder zweiten Chemotherapie tumorhemmende Platinverbindungen äußerst erfolgreich im Kampf gegen Krebs eingesetzt. Die Behandlung ist jedoch von zum Teil erheblichen Nebenwirkungen begleitet; des Weiteren müssen die Platin-Chemotherapeutika intravenös verabreicht werden. Dies führt zu einer verminderten Akzeptanz der Behandlung und zu erheblichen Spitalskosten. Ziel des Projektes war es daher, neue, weniger reaktive Platinverbindungen herzustellen, deren Aktivität in humanen Tumorzellen zu untersuchen, den Wirkmechanismus näher zu beleuchten und Struktur-Aktivitäts Korrelationen aufzustellen, zu optimieren und evtl. vorherzusagen.Oktaedrisch aufgebaute Platinverbindungen der Oxidationsstufe +4 zeichnen sich durch eine geringere Reaktivität im Vergleich zu den in der Klinik zugelassenen Analoga aus. Daher zeigen sie ein anderes Nebenwirkungsprofil und können, eine erhöhte Fettlöslichkeit vorausgesetzt, oral mittels Tablette oder Kapsel verabreicht werden. Derzeit ist noch keine dieser Verbindungen zugelassen, obwohl schon fünf Vertreter in Patientenstudien untersucht wurden.Im Rahmen der Projektarbeit konnte eine Reihe neuartiger Platin(IV) Verbindungen hergestellt, umfangreich charakterisiert und in unterschiedlichen humanen Krebszellen bezüglich ihrer Aktivität (Zytotoxizität) getestet werden. Über die Steuerung der Fettlöslichkeit der Verbindungen konnten Vertreter mit bemerkenswerter Zytotoxizität erhalten werden. Die Fettlöslichkeit ausgewählter Verbindungen sowie deren Akkumulation in Tumorzellen wurden untersucht und die Abhängigkeit der Zellaufnahme von den fettlöslichen Eigenschaften der Verbindungen eindeutig belegt. Wenig reaktive Platinverbindungen der Oxidationsstufe +4 werden im Organismus in erheblich reaktivere Platinverbindungen der Oxidationsstufe +2 umgewandelt; sie dienen als sogenannte Prodrugs. Daher wurde die Reduktion (Umwandlung der Oxidationsstufe von +4 nach +2) ausgewählter Verbindungen in Gegenwart von Vitamin C und wässrigen Tumorzellextrakten evaluiert. Signifikante Unterschiede des Reduktionsverhaltens in Abhängigkeit von der Art der am Zentralmetall gebundenen Liganden konnten herausgearbeitet werden. Die unterschiedlichen Kenngrößen fanden schließlich Einzug in Berechnungen mit deren Hilfe, zumindest innerhalb einer Substanzklasse, robuste Vorhersagen bezüglich der Zytotoxizität getroffen werden können (auch bekannt unter QSAR = quantitative Struktur-Aktivitäts Korrelationen).Abschließend bleibt festzuhalten, dass dank der Unterstützung durch den FWF, wichtige Beiträge zur Aufklärung des Wirkmechanismus und zur Entwicklung klinisch relevanter Platin-Chemotherapeutika erarbeitet werden konnten.