Einfluss von O2 auf Trophoblast in der Frühschwangerschaft

Der Prozess der menschlichen Implantation und der nachfolgenden Plazentaentwicklung ist nach wie vor eine Art "black box" in der Wissenschaft. Die Sauerstoffkonzentration spielt eine wichtige Rolle in der Plazentanentwicklung. Einerseits liegt die Grenze zwischen fetalem und maternalem Gewebe in einem Sauerstoffgradienten. Andererseits erfolgt die Etablierung des maternalen Blutflusses in der Plazenta erst nach dem ersten Drittel der Schwangerschaft, die embryonalen und maternalen Gewebe sind daher in den ersten 12 Schwangerschaftswochen unterschiedlichen Sauerstoffkonzentrationen ausgesetzt. Veränderungen dieses Sauerstoffgradienten können zu dysregulierter Trophoblastinvasion und damit zu intrauteriner Wachstumsrestriktion führen. Aufgrund unerlässlicher ethischer Limitierungen ist es nicht möglich, die Prozesse während der frühen menschlichen Entwicklung in der Gebärmutter zu untersuchen. Eine mögliche Alternative sind in vitro Modellsysteme für die frühe Plazentaentwicklung. Uns ist es bereits gelungen, solche in vitro Modellsysteme zur Kokultur von maternalem Uterus- und embryonalem Plazentagewebe zu etablieren und damit Fragestellungen zur embryonalen Ernährung zu bearbeiten. Mit den bisher entwickelten in vitro Modellsystemen konnte dieser Unterschied der Sauerstoffkonzentrationen jedoch noch nicht imitiert werden. Ziel des Projektes ist die Entwicklung eines neuen in vitro Modellsystems, mit dem dieser Sauerstoffgradient experimentell nachgestellt und mit dem die Effekte auf die Trophoblastinvasion untersucht werden können. Geplant ist die Optimierung und Verwendung einer neuen Gewebskulturkammer, in der zwei Gewebe (embryonal und maternal) in direktem Kontakt bei jeweils verschiedenen Sauerstoffkonzentrationen kultiviert werden. In Zusammenarbeit mit einer kunststoffverarbeitenden Firma wurde bereits ein erster Prototyp für die Gewebskulturkammer entworfen. Bisher gibt es weltweit kein in vitro Modellsystem, das die direkte Kokultur von zwei Geweben bei verschiedenen Sauerstoffkonzentrationen ermöglicht. Das wäre neu und innovativ und würde eine entscheidende Verbesserung der bestehenden Modellsysteme ermöglichen und damit noch besser die physiologischen Verhältnisse während der frühen Plazentaentwicklung nachstellen. Der Fokus liegt vorerst auf der Identifzierung sowie Regulierung von Sauerstoff sensitiven Proteinen der frühen Schwangerschaft, sowie auf der endoglandulären bzw. endovaskulären Trophoblasteninvasion; und der Interaktion von maternalen Immunzellen mit invasiven Trophoblasten.

In diesem Projekt konnten wir bisher unbekannte Prozesse in der frühen menschlichen Entwicklung aufklären und damit das bisherige Wissen zur frühen Schwangerschaft wesentlich erweitern. Derzeit wünschen sich Frauen in Österreich durchschnittlich mindestens 2 Kinder, leider scheitern viele bereits in den ersten Wochen der Schwangerschaft und verlieren ihr Kind sehr früh. Die Wissenschaft kann hier (noch) nicht helfen, da die grundsätzlichen Abläufe in der frühen Plazenta- bzw. Embryonalentwicklung beim Menschen noch immer weitestgehend unbekannt sind, sogar fast eine Art black box in der Wissenschaft. Vor etwa 15 Jahren wurde aufgeklärt, dass die Plazenta als Ernährungsorgan des Embryos im ersten Schwangerschaftsdrittel von der Mutter nicht durchblutet wird. In dieser frühen Phase der Schwangerschaft sind Sekrete der uterinen Drüsen eine wichtige Nährstoffquelle für den Embryo. Wir konnten den Nachweis erbringen wie fetale Zellen sogenannte Trophoblasten - aus der Plazenta die Versorgung des Embryos von Beginn der Schwangerschaft an ermöglichen. Diese Trophoblasten verwachsen (invadieren) mit den uterinen Drüsen und ermöglichen damit eine direkte Verbindung zwischen den Drüsen und des Embryos schon ab der Einnistung des Embryos in die Gebärmutter. Außerdem konnten wir nachweisen, daß entgegen der bisherigen Lehrmeinung - auch die mütterlichen Venen in der Gebärmutter schon in der frühen Schwangerschaft von Trophoblasten invadiert werden. Dies dient wahrscheinlich dem Abtransport von verbrauchten Nährstoffen, zellulärem Abfall, etc. Aufgrund unerlässlicher ethischer Limitierungen ist es nicht möglich, die Prozesse während der frühen menschlichen Entwicklung in der Gebärmutter der schwangeren Frau zu untersuchen. Eine mögliche Alternative sind Zellkultur- und Gewebekultur-Modellsysteme für die frühe Plazentaentwicklung im Labor. Im Rahmen diese Projektes konnten wir solche Systeme sowohl anwenden als auch weiterentwickeln und damit zu den oben angeführten Ergebnissen beitragen. Eine gestörte Trophoblastinvasion sowohl in die Arterien, Venen und Drüsen kann eine mögliche Ursache für eine Vielzahl von Schwangerschaftspathologien sein. Weitere Ziele sind jetzt, einerseits aufzuklären ob eine veränderte Invasion von Trophoblasten ein möglicher Grund für Spontanaborte sein kann. Andererseits sollen verschiedene neuartige Zellkulturmodelle entwickelt werden, mit denen die Interaktionen zwischen den fetalen Trophoblastzellen und den uterinen Drüsen und Venen genau untersucht werden können.