HHcy und Atherosklerose: Molekulare Mechanismen und Pathophysiologie

Herz- und Kreislauferkrankungen gehören zu den häufigsten Todesursachen weltweit. In den meisten Fällen sind sie die Folge atherosklerotischer Gefäßwandverdickungen. Allerdingst können nur zirka die Hälfte dieser pathologischen Veränderungen durch bekannte Risikofaktoren wie etwa erhöhte Cholesterinwerte erklärt werden. Hyperhomocysteinämie (HHcy), die durch erhöhte Werte der Aminosäure Homocystein (Hcy) im Blut gekennzeichnet ist, stellt einen neuen unabhängigen Risikofaktor für die Ausbildung der Atherosklerose dar. In Kombination mit Hypercholesterolämie erhöht die HHcy das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und korreliert mit der Sterblichkeitsrate betroffener Patienten. HHcy tritt in 5-10% der Gesamtbevölkerung und in bis zu 30% der älteren Generation auf. Allerdings sind weder die Auslöser noch die Mechanismen bekannt, die zur pathologischen Veränderung von Gefäßen in Verbindung mit HHcy führen. Die Entwicklung der Atherosklerose im Kaninchen ist ähnlich der des Menschen. In einem Pilotprojekt, das auf Basis dieses Modellsystems durchgeführt wurde haben wir beobachtet, dass durch diätetische Eingriffe induzierte HHcy auch ohne erhöhten Cholesterinspiegel zur Bildung von atherosklerotischen Plaques führt. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass eine Kombination von HHcy- und Hypercholesterinämie-induzierenden Diäten zu viel stärkerer und schnellerer Plaqueentwicklung in unserem Modell führte. Diese Plaques waren weicher als jene der Tiere auf Hypercholesterinämie- induzierender Diät alleine, und entsprachen deshalb mehr dem gefährlichen vulnerablen Typ der zu Plaque-Bruch und somit zu Herzinfarkt oder Schlaganfall führen kann. In diesem Projekt verfolgen wir die Hypothese, dass HHcy-assoziierte Atherosklerose durch einen Cholesterin-unabhängigen Mechanismus verursacht wird, welcher durch Bildung und Akkumulierung von S-Adenosyl-L-Homocystein (AdoHcy) und Inhibierung von Methylierung zur Entwicklung von Atherosklerose führt. Unser Projekt zielt darauf ab die Mechanismen, die für die Entwicklung von HHcy- assoziierten Veränderungen der Arterienwand in Abwesenheit oder Gegenwart von Hypercholesterinämie verantwortlich sind, aufzudecken. Für diesen Zweck wird sowohl das Kaninchenmodell als auch Zellkulturen verwendet. Das Tiermodell ermöglicht den Vergleich der atherogenen Transformationen der Aortenwand als Reaktion auf HHcy, Hypercholesterinämie und deren kombinatorischen Auftreten. Zudem erlaubt das Kaninchenmodell die Untersuchung von HHcy-assoziierten Metaboliten, welche eine Schlüsselrolle während der Entwicklung der Atherosklerose spielen. Dies wird es uns ermöglichen die Mechanismen und Auslöser von HHcy-assoziierter Atherosklerose zu identifizieren. Die Analysen in der Zellkultur, mit Fokus auf Homocystein und AdoHcy, werden die Aufklärung diese Mechanismen erweitern. Unter Verwendung humaner Primärzellen soll sich zeigen, ob die Mechanismen, welche im Kaninchen-Model untersucht werden, auch auf die humane Situation übertragbar sind. Insgesamt sollen diese umfassenden Studien sowohl mechanistische Einblicke in die Entstehung von Atherosklerose ermöglichen, als auch helfen, den Weg für eine verbesserte Diagnostik und neue therapeutische Ansätze im Kampf gegen Herz- und Kreislauferkrankungen zu erarbeiten.