Ausbreitung der Alzheimer Pathologie in Gehirnschnitten

Die Alzheimersche Demenz (AD) ist eine schwere neurodegenerative Erkrankung des Gehirns und es kommt zu einem massiven Verlust des Gedächtnisses und der Erinnerung. Die Gründe für die AD sind bisher nicht bekannt, aber das Alter (>60 Jahre) ist der größte Risikofaktor und daher wir die Zahl der AD Patienten in den nächsten Jahren dramatisch zunehmen. Pathologisch findet man im Gehirn extrazelluläre Ablagerungen (beta-Amyloid Plaques) und intraneuronale Einschlüsse (Tau), sterbende Nervenzellen (Botenstoff Azetylcholin), sowie Veränderungen der Blutgefäße einhergehend mit Entzündungen. Es ist bisher vollkommen unklar, wie es zur AD Pathologie kommt und wie sie sich im Gehirn ausbreitet. Die "spreading Hypothese" besagt dazu, dass sich die Pathologie von einer Gehirnregion zur anderen ausbreiten kann, und dass "pathologisch veränderte Proteine" diese Ausbreitung induzieren und potenzieren. Die Ausbreitung dieser AD-ähnlichen Pathologien wollen wir in organotypischen Gehirnschnitten simulieren und studieren. In meinem Labor arbeiten wir schon seit mehr als 20 Jahren mit organotypischen Gehirnschnitten und Prof. Humpel hat dafür auch den Staatspreis für Alternativen zum Tierversuch (2000) erhalten. Dieses Modell eignet sich sehr gut für diese Fragestellung, weil wir in einem 3-dimensionalen Netzwerk Gehirnregionen koppeln können und selektiv einzelne Bereiche stimulieren können. Das Ziel dieses FWF Projektes ist es, die Ausbreitung sowohl der beta-Amyloid also auch der Tau Pathologie in diesem isolierten Zellkulturmodel zu studieren. Dabei haben wir die Hypothese, dass Ko-faktoren wie Entzündungen oder oxidativer Stress die "Ausbreitung" begünstigen. Wir wollen auch testen, ob Fresszellen des Gehirns (die Mikroglia) bei diesem Prozess eine Rolle spielen. Schlussendlich interessiert uns auch, ob diese Ausbreitung in Nervenverbindungen schneller vor sich geht. Zusammengefasst wollen wir die Ausbreitung der AD Pathologie zwischen Gehirnregionen in einem Zellkulturmodell simulieren, um damit bessere Einblicke in die Entstehung und Therapie zu bekommen. Ein derartiges Modell könnte auch in der Pharmaindustrie Anwendung finden, um therapeutische Substanzen zu screenen und damit könnte auch die Anzahl der schweren Tierversuche (3Rs) reduziert werden.

Die Alzheimer-Demenz ist eine schwere neurodegenerative Erkrankung des Gehirns und man findet riesige Ablagerungen im Gehirn von dem kleinen Eiweiss beta-Amyloid, sowie Ablagerungen in den Nervenzellen von dem grossen Eiweiss Tau. Dies alles führt dazu, dass Nervenzellen absterben und Entzündungen entstehen. Bisher ist es noch völlig unklar, warum und wie diese Ablagerungen entstehen, man weiss jedoch, dass dies viele Jahre dauert. Die "Ausbreitungs-Hypothese" besagt, dass sich diese Eiweisse verändern und von einer Gehirnregion zur anderen ausbreiten können. Das Ziel dieses FWF Projektes war es, die Ausbreitung der beiden Eiweisse im 3-dimensionalen organotypischen Gehirnschnitt der Maus zu studieren. Wir konnten zeigen, dass sich das kleine Eiweiss beta-Amyloid ausbreitet und dies durch Immunzellen des Gehirns (den Mikroglia) moduliert wird. Auch das große Eiweiss Tau kann sich vor allem über Nervenzellen von einer Gehirnregion in die andere ausbreiten. Zusätzlich konnten wir aber auch zeigen, dass ein anderes Eiweiss (das alpha-Synuclein), bei der Ausbreitung der Parkinson-Erkrankung eine Rolle spielt. In diesem FWF Projekt haben wir auch erstmals eine neue Methode entwickelt (das Mikrokontakt-Drucken), um diesen Ausbreitungsprozess zu studieren. Dabei sind wir in der Lage, dünne Linien (im Mikrometerbereich) mit einem Eiweiss (wie z.B. dem beta-Amyloid) zu beladen und die Ausbreitung über Nervenfasern oder die Migration von Zellen oder die Bildung von neuen Gefässen entlang dieser Linien zu beobachten. Dieses FWF Projekt hat dazu beigetragen, zu zeigen, dass bestimmte Eiweisse sich im Gehirn ausbreiten können, um dadurch die Erkrankung weiter zu verbreiten. In zukünftigen Studien, muss dies nun im Menschen gezeigt werden, bzw. werden wir Strategien im Gehirnschnitt entwickeln, um diese Ausbreitung zu verhindern.