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Transkriptom- und Chromatinlandschaft des Fastens

Transcriptome and chromatin landscapes of fasting

Andreas Prokesch (ORCID: 0000-0002-8487-7103)
  • Grant-DOI 10.55776/P34109
  • Förderprogramm Einzelprojekte
  • Status beendet
  • Projektbeginn 01.04.2021
  • Projektende 31.03.2025
  • Bewilligungssumme 397.931 €
  • Projekt-Website

Wissenschaftsdisziplinen

Biologie (40%); Gesundheitswissenschaften (10%); Informatik (30%); Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (20%)

Keywords

    Intermittent Fasting, Nutrient Deprivation, Transcriptional And Chromatin Landscapes, Fasting Memory, P53, Multitissue Multiomics

Abstract Endbericht

Fasten ist definiert als regelmäßige Unterbrechung der Nahrungsaufnahme und kann verschiedene Formen annehmen, wie z. B. intermittierendes Fasten, zeitlich begrenztes Essen, ketogene Diäten oder die Fasten nachahmende Diät. Es wurde gezeigt, dass verschiedene Fastenprotokolle viele gesundheitliche Vorteile bieten, die über den einfachen Gewichtsverlust hinausgehen. In Tiermodellen führte das Fasten sogar zu einer längeren Lebensdauer und zur Linderung von Krankheitssymptomen. Beim Menschen wird das Fasten als Therapie für Erkrankungen wie Diabetes, Nerven- und Muskelkrankheiten, sowie Krebs getestet. Wissenschaftlich sind die Auswirkungen des Fastens auf der Ebene der Organe und der Moleküle, die zwischen ihnen kommunizieren (z. B. Hormone), gut beschrieben. In diesem Projekt zoomen wir in die Zellkerne, um durch Fasten verursachte Veränderungen der Genaktivierung beim Nährstoffentzug zu definieren. Wir stellen ferner die Frage, welche dieser Veränderungen sich von den Zellen gemerkt werden können, um die langfristigen gesundheitlichen Vorteile durch Fasten zu erzielen. Wir nennen dies Fastengedächtnis und nehmen an, dass es sich in permanenten Veränderungen auf DNA-Ebene manifestiert, die die Genregulation beeinflussen. Die DNA im Zellkern einer menschlichen Zelle kodiert für mehr als 20.000 Gene. Welche Gene zu welcher Zeit aktiviert werden, bestimmt die Funktion einer Zelle und ihre Reaktion auf Umweltreize wie das Fasten. Die Aktivität der Gene unserer Zellen wird durch Proteine reguliert, die als "Transkriptionsfaktoren" bezeichnet werden. Sie können an DNA binden, diese öffnen und die Aktivierung (Transkription) von Genen ermöglichen. Wir untersuchen hier die dynamische Fastenreaktion von Zellen, von denen bekannt ist, dass sie stark auf Fasten reagieren (Leberzellen, Fettzellen, Muskelzellen), mit modernsten Omics-Technologien. Omics-Ansätze durch DNA-Sequenzierung ermöglichen die Messung von Zehntausenden von Genen und DNA-Merkmalen wie Offenheit in einem Experiment. Resultate aus diesem Projekt werden zum ersten Mal die durch Fasten vermittelten Regulationsmechanismen auf zellulärer und DNA-Ebene detailliert beschreiben. Das Projekt wird daher unser grundlegendes Verständnis der Genaktivierungsmechanismen verbessern, die durch Fasten akut und dauerhaft neu programmiert werden. Diese mechanistischen Erkenntnisse haben das Potenzial, essentielles Wissen für die medizinische Anwendung des Fastens als Therapieform zu generieren.

Genregulatorische Netzwerke während des Fastens Fasten ist definiert als regelmäßiger Verzicht auf Nahrungsaufnahme und kann verschiedene Formen annehmen, z. B. intermittierendes Fasten, zeitlich begrenzte Ernährung, ketogene Diäten oder die Fasten-mimende Diät. Es hat sich gezeigt, dass verschiedene Fastenprotokolle viele gesundheitliche Vorteile haben, die über eine einfache Gewichtsabnahme hinausgehen. In Tiermodellen führte das Fasten sogar zu einer erhöhten Lebenserwartung und zur Linderung von Krankheitssymptomen. Beim Menschen wird Fasten klinisch als Therapie für Krankheiten wie Diabetes, Nerven- und Muskelerkrankungen und Krebs getestet. Wissenschaftlich sind die Auswirkungen des Fastens auf der Ebene der Organe und der Moleküle, die zwischen ihnen kommunizieren (z. B. Hormone), gut beschrieben. In diesem Projekt zoomen wir in die Zellkerne, um die durch das Fasten ausgelösten Veränderungen der Genaktivierung bei Nährstoffentzug zu definieren. Darüber hinaus stellen wir die Frage, welche dieser Veränderungen sich die Zellen "merken", um die langfristigen gesundheitlichen Vorteile des Fastens zu erzielen. Wir nennen dies "Fastengedächtnis" und stellen die Hypothese auf, dass es sich in dauerhaften Veränderungen auf der Ebene der DNA manifestiert, die die Genregulation beeinflussen. Die DNA im Kern einer menschlichen Zelle codiert für mehr als 20.000 Gene. Welche Gene zu welchem Zeitpunkt aktiviert werden, bestimmt die Funktion einer Zelle und ihre Reaktion auf Umweltreize wie Fasten. Die Aktivität der Gene unserer Zellen wird durch Proteine reguliert, die "Transkriptionsfaktoren" genannt werden. Sie können an die DNA binden, sie zugänglich machen und die Aktivierung (Transkription) von Genen ermöglichen. Wir untersuchen die dynamische Fastenreaktion von Geweben, von denen bekannt ist, dass sie stark auf Nährstoffanforderungen reagieren (Leber, Fett), mit modernsten "Omics"-Technologien. Omics-Technologien, die auf der DNA-Sequenzierung basieren, ermöglichen die Messung der Aktivität von Zehntausenden von Genen und von DNA-Merkmalen, wie der Zugänglichkeit, in einem einzigen Experiment. Unsere Ergebnisse zeigen, dass durch das Fasten Tausende von Genen durch die kombinatorische Bindung vieler Transkriptionsfaktoren aktiviert werden. Diese neuartigen Netzwerke von Transkriptionsfaktoren in Leber und Fettgewebe regulieren die akute Reaktion auf den Nährstoffentzug auf konzertierte Weise. Insbesondere nukleare Rezeptoren, genregulatorische Proteine, die durch Liganden aktiviert werden können, erweisen sich während des Fastens als wichtige Regulatoren. Die zyklische Wiederholung von Fastenprotokollen schwächt einige der Transkriptionsreaktionen auf akutes Fasten ab, was auf einen zugrunde liegenden adaptiven Prozess hindeutet. Weitere Studien könnten sich darauf konzentrieren, diese Erkenntnisse durch die Entwicklung solcher Kernrezeptor-Liganden als Fasten-ähnliche Medikamente zu nutzen, die die Einhaltung und Wirksamkeit des Fastens zur Verbesserung der Stoffwechselgesundheit verbessern können.

Forschungsstätte(n)
  • Medizinische Universität Graz - 100%
Nationale Projektbeteiligte
  • Ingeborg Klymiuk, Medizinische Universität Graz , nationale:r Kooperationspartner:in
  • Julia Feichtinger, Medizinische Universität Graz , nationale:r Kooperationspartner:in
Internationale Projektbeteiligte
  • Mitchell A. Lazar, University of Pennsylvania School of Medicine - Vereinigte Staaten von Amerika

Research Output

  • 128 Zitationen
  • 18 Publikationen
  • 2 Methoden & Materialien
  • 4 Datasets & Models
  • 2 Wissenschaftliche Auszeichnungen
  • 3 Weitere Förderungen
Publikationen
  • 2023
    Titel Adipocyte p53 Coordinates the Response to Cyclic Fasting by Regulating Adipose Tissue Immune Cell Landscape
    DOI 10.2139/ssrn.4425874
    Typ Preprint
    Autor Michenthaler H
  • 2022
    Titel Hepatic p53 is regulated by transcription factor FOXO1 and acutely controls glycogen homeostasis
    DOI 10.17169/refubium-38763
    Typ Other
    Autor Galhuber M
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Adipocyte p53 coordinates the response to intermittent fasting by regulating adipose tissue immune cell landscape
    DOI 10.3929/ethz-b-000661707
    Typ Other
    Autor Michenthaler
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Lipid-associated macrophages between aggravation and alleviation of metabolic diseases
    DOI 10.1016/j.tem.2024.04.009
    Typ Journal Article
    Autor Xu R
    Journal Trends in Endocrinology & Metabolism
    Seiten 981-995
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Adipocyte p53 coordinates the response to intermittent fasting by regulating adipose tissue immune cell landscape
    DOI 10.1038/s41467-024-45724-y
    Typ Journal Article
    Autor Reinisch I
    Journal Nature Communications
    Seiten 1391
    Link Publikation
  • 2025
    Titel Mechanisms of Lipid-Associated Macrophage Accrual in Metabolically Stressed Adipose Tissue
    DOI 10.1002/bies.202400203
    Typ Journal Article
    Autor Reinisch I
    Journal BioEssays
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Fasting reverses drug-resistance in hepatocellular carcinoma through p53-dependent metabolic synergism
    DOI 10.1101/2021.02.10.430545
    Typ Preprint
    Autor Krstic J
    Seiten 2021.02.10.430545
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Complementary Omics Strategies to Dissect p53 Signaling Networks Under Nutrient Stress
    DOI 10.2139/ssrn.3928086
    Typ Preprint
    Autor Galhuber M
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Complementary Omics Strategies to Dissect p53 Signaling Networks Under Nutrient Stress
    DOI 10.21203/rs.3.rs-1224764/v1
    Typ Preprint
    Autor Galhuber M
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Fasting improves therapeutic response in hepatocellular carcinoma through p53-dependent metabolic synergism
    DOI 10.1126/sciadv.abh2635
    Typ Journal Article
    Autor Krstic J
    Journal Science Advances
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Hepatic p53 is regulated by transcription factor FOXO1 and acutely controls glycogen homeostasis
    DOI 10.1016/j.jbc.2022.102287
    Typ Journal Article
    Autor Oster M
    Journal Journal of Biological Chemistry
    Seiten 102287
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Complementary omics strategies to dissect p53 signaling networks under nutrient stress
    DOI 10.1007/s00018-022-04345-8
    Typ Journal Article
    Autor Galhuber M
    Journal Cellular and Molecular Life Sciences
    Seiten 326
    Link Publikation
  • 2022
    Titel p53 Regulates a miRNA-Fructose Transporter Axis in Brown Adipose Tissue Under Fasting
    DOI 10.3389/fgene.2022.913030
    Typ Journal Article
    Autor Reinisch I
    Journal Frontiers in Genetics
    Seiten 913030
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Adipocyte p53 coordinates the response to cyclic fasting by regulating adipose tissue immune cell landscape
    DOI 10.21203/rs.3.rs-3082988/v1
    Typ Preprint
    Autor Reinisch I
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Disordered regions mediate the interaction of p53 and MRE11
    DOI 10.1016/j.bbamcr.2023.119654
    Typ Journal Article
    Autor Usluer S
    Journal Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research
    Seiten 119654
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Simple method of thawing cryo-stored samples preserves ultrastructural features in electron microscopy
    DOI 10.1007/s00418-020-01952-z
    Typ Journal Article
    Autor Galhuber M
    Journal Histochemistry and Cell Biology
    Seiten 593-603
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Systemic and transcriptional response to intermittent fasting and fasting-mimicking diet in mice
    DOI 10.1186/s12915-024-02061-2
    Typ Journal Article
    Autor Michenthaler H
    Journal BMC Biology
    Seiten 268
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Skeletal muscle p53-depletion uncovers a mechanism of fuel usage suppression that enables efficient energy conservation
    DOI 10.1002/jcsm.13529
    Typ Journal Article
    Autor Lenihan-Geels G
    Journal Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle
    Seiten 1772-1784
    Link Publikation
Methoden & Materialien
  • 0
    Typ Model of mechanisms or symptoms - mammalian in vivo
  • 0
    Titel PRO-seq in tissues
    Typ Technology assay or reagent
Datasets & Models
  • 2024 Link
    Titel TP53 knock-down in cultured, starved human adipocytes
    DOI 10.1038/s41467-024-45724-y
    Typ Database/Collection of data
    Öffentlich zugänglich
    Link Link
  • 2024 Link
    Titel Systemic and transcriptional response to intermittent fasting and fasting-mimicking diet in mice
    DOI 10.1186/s12915-024-02061-2
    Typ Database/Collection of data
    Öffentlich zugänglich
    Link Link
  • 2024 Link
    Titel Adipocyte p53 coordinates the adipose tissue immune cell landscape upon intermittent fasting
    DOI 10.1038/s41467-024-45724-y
    Typ Database/Collection of data
    Öffentlich zugänglich
    Link Link
  • 2024 Link
    Titel Adipocyte p53 coordinates the adipose tissue immune cell landscape upon intermittent fasting
    DOI 10.1038/s41467-024-45724-y
    Typ Database/Collection of data
    Öffentlich zugänglich
    Link Link
Wissenschaftliche Auszeichnungen
  • 2024
    Titel EMDS conference Vienna 2024
    Typ Poster/abstract prize
    Bekanntheitsgrad National (any country)
  • 2022
    Titel p53 shapes adipose tissue immune cell infiltration upon intermittent fasting in obese mice
    Typ Poster/abstract prize
    Bekanntheitsgrad Regional (any country)
Weitere Förderungen
  • 2025
    Titel ÖAW DocStipend
    Typ Studentship
    Förderbeginn 2025
    Geldgeber Austrian Academy of Sciences
  • 2021
    Titel Transcriptome and chromatin landscapes of fasting
    Typ Other
    Förderbeginn 2021
    Geldgeber Austrian Science Fund (FWF)
  • 2021
    Titel Adipocyte p53 is a master regulator of the systemic response to intermittent fasting in obese mice (Mass spectrometry access grant)
    Typ Research grant (including intramural programme)
    Förderbeginn 2021
    Geldgeber Utrecht University

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