Transkriptom- und Chromatinlandschaft des Fastens

Fasten ist definiert als regelmäßige Unterbrechung der Nahrungsaufnahme und kann verschiedene Formen annehmen, wie z. B. intermittierendes Fasten, zeitlich begrenztes Essen, ketogene Diäten oder die Fasten nachahmende Diät. Es wurde gezeigt, dass verschiedene Fastenprotokolle viele gesundheitliche Vorteile bieten, die über den einfachen Gewichtsverlust hinausgehen. In Tiermodellen führte das Fasten sogar zu einer längeren Lebensdauer und zur Linderung von Krankheitssymptomen. Beim Menschen wird das Fasten als Therapie für Erkrankungen wie Diabetes, Nerven- und Muskelkrankheiten, sowie Krebs getestet. Wissenschaftlich sind die Auswirkungen des Fastens auf der Ebene der Organe und der Moleküle, die zwischen ihnen kommunizieren (z. B. Hormone), gut beschrieben. In diesem Projekt zoomen wir in die Zellkerne, um durch Fasten verursachte Veränderungen der Genaktivierung beim Nährstoffentzug zu definieren. Wir stellen ferner die Frage, welche dieser Veränderungen sich von den Zellen gemerkt werden können, um die langfristigen gesundheitlichen Vorteile durch Fasten zu erzielen. Wir nennen dies Fastengedächtnis und nehmen an, dass es sich in permanenten Veränderungen auf DNA-Ebene manifestiert, die die Genregulation beeinflussen. Die DNA im Zellkern einer menschlichen Zelle kodiert für mehr als 20.000 Gene. Welche Gene zu welcher Zeit aktiviert werden, bestimmt die Funktion einer Zelle und ihre Reaktion auf Umweltreize wie das Fasten. Die Aktivität der Gene unserer Zellen wird durch Proteine reguliert, die als "Transkriptionsfaktoren" bezeichnet werden. Sie können an DNA binden, diese öffnen und die Aktivierung (Transkription) von Genen ermöglichen. Wir untersuchen hier die dynamische Fastenreaktion von Zellen, von denen bekannt ist, dass sie stark auf Fasten reagieren (Leberzellen, Fettzellen, Muskelzellen), mit modernsten Omics-Technologien. Omics-Ansätze durch DNA-Sequenzierung ermöglichen die Messung von Zehntausenden von Genen und DNA-Merkmalen wie Offenheit in einem Experiment. Resultate aus diesem Projekt werden zum ersten Mal die durch Fasten vermittelten Regulationsmechanismen auf zellulärer und DNA-Ebene detailliert beschreiben. Das Projekt wird daher unser grundlegendes Verständnis der Genaktivierungsmechanismen verbessern, die durch Fasten akut und dauerhaft neu programmiert werden. Diese mechanistischen Erkenntnisse haben das Potenzial, essentielles Wissen für die medizinische Anwendung des Fastens als Therapieform zu generieren.

Genregulatorische Netzwerke während des Fastens Fasten ist definiert als regelmäßiger Verzicht auf Nahrungsaufnahme und kann verschiedene Formen annehmen, z. B. intermittierendes Fasten, zeitlich begrenzte Ernährung, ketogene Diäten oder die Fasten-mimende Diät. Es hat sich gezeigt, dass verschiedene Fastenprotokolle viele gesundheitliche Vorteile haben, die über eine einfache Gewichtsabnahme hinausgehen. In Tiermodellen führte das Fasten sogar zu einer erhöhten Lebenserwartung und zur Linderung von Krankheitssymptomen. Beim Menschen wird Fasten klinisch als Therapie für Krankheiten wie Diabetes, Nerven- und Muskelerkrankungen und Krebs getestet. Wissenschaftlich sind die Auswirkungen des Fastens auf der Ebene der Organe und der Moleküle, die zwischen ihnen kommunizieren (z. B. Hormone), gut beschrieben. In diesem Projekt zoomen wir in die Zellkerne, um die durch das Fasten ausgelösten Veränderungen der Genaktivierung bei Nährstoffentzug zu definieren. Darüber hinaus stellen wir die Frage, welche dieser Veränderungen sich die Zellen "merken", um die langfristigen gesundheitlichen Vorteile des Fastens zu erzielen. Wir nennen dies "Fastengedächtnis" und stellen die Hypothese auf, dass es sich in dauerhaften Veränderungen auf der Ebene der DNA manifestiert, die die Genregulation beeinflussen. Die DNA im Kern einer menschlichen Zelle codiert für mehr als 20.000 Gene. Welche Gene zu welchem Zeitpunkt aktiviert werden, bestimmt die Funktion einer Zelle und ihre Reaktion auf Umweltreize wie Fasten. Die Aktivität der Gene unserer Zellen wird durch Proteine reguliert, die "Transkriptionsfaktoren" genannt werden. Sie können an die DNA binden, sie zugänglich machen und die Aktivierung (Transkription) von Genen ermöglichen. Wir untersuchen die dynamische Fastenreaktion von Geweben, von denen bekannt ist, dass sie stark auf Nährstoffanforderungen reagieren (Leber, Fett), mit modernsten "Omics"-Technologien. Omics-Technologien, die auf der DNA-Sequenzierung basieren, ermöglichen die Messung der Aktivität von Zehntausenden von Genen und von DNA-Merkmalen, wie der Zugänglichkeit, in einem einzigen Experiment. Unsere Ergebnisse zeigen, dass durch das Fasten Tausende von Genen durch die kombinatorische Bindung vieler Transkriptionsfaktoren aktiviert werden. Diese neuartigen Netzwerke von Transkriptionsfaktoren in Leber und Fettgewebe regulieren die akute Reaktion auf den Nährstoffentzug auf konzertierte Weise. Insbesondere nukleare Rezeptoren, genregulatorische Proteine, die durch Liganden aktiviert werden können, erweisen sich während des Fastens als wichtige Regulatoren. Die zyklische Wiederholung von Fastenprotokollen schwächt einige der Transkriptionsreaktionen auf akutes Fasten ab, was auf einen zugrunde liegenden adaptiven Prozess hindeutet. Weitere Studien könnten sich darauf konzentrieren, diese Erkenntnisse durch die Entwicklung solcher Kernrezeptor-Liganden als Fasten-ähnliche Medikamente zu nutzen, die die Einhaltung und Wirksamkeit des Fastens zur Verbesserung der Stoffwechselgesundheit verbessern können.