Wirkungen eines Bisphosphonates bei Nothobranchius furzeri

Alendronat, welches zur Gruppe der Aminobisphosphonaten gehört, hemmt effektiv die Knochenresorption und wird zur Behandlung der Osteoporose eingesetzt. In früheren Beobachtungsstudien wurde ein positiver Effekt von Aminobisphosphonaten auf die Sterblichkeit festgestellt, jedoch sind die Mechanismen der Mortalitätsreduktion durch Aminobisphosphonate weitgehen unerforscht. Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es lediglich eine randomisierte kontrollierte klinische Studie welche die Sterblichkeit als sekundären Endpunkt beobachtet hat. Aufgrund dessen muss der mortalitätssenkende Effekt genauer untersucht werden. Um dies zu ermöglichen wurde für diese Studie der türkise Killifisch, Nothobranchius furzeri, ausgewählt. Der Nothobranchius furzeri ist ein etabliertes Modell der beschleunigten Alterung, welches einen extrem kurzen Lebenszyklus (3- 7 Monate) aufweist und deshalb als Modell für unsere Studie bestens geeignet ist. Um den Effekt von Alendronat auf die Sterblichkeit beim Nothobranchius furzeri untersuchen zu können, werden 100 16 Wochen alte weibliche Fische mit Alendronat behandelt und auf das Überleben überwacht. Zusätzlich werden weitere 100 unbehandelte Kontrollfische beobachtet. Nachdem die Fische verstorben sind, werden die Knochen von beiden Fischgruppen (behandelt und unbehandelt) mittels mikro-CT Analysen, Histologie und Histomorphometrie untersucht. Des Weiteren werden noch Immunhistochemien, RNA-Sequenzierungen und PCR-Analysen durchgeführt. Anhand dieser Studie kann festgestellt werden wie eine Alendronat-Behandlung sich auf die Lebensdauer des Nothobranchius furzeri auswirkt. Wir gehen davon aus, dass die Behandlung mit Alendronat das Überleben erhöht. Zusätzlich werden die Auswirkungen von Alendronat auf den Knochenumbau, das Immunsystem und das Herz- Kreislaufsystem untersucht. Die generierten Ergebnisse dieser Studie dienen als Grundlage für die Untersuchung der Mechanismen, die zu einer möglichen mortalitätssenkenden Wirkung der Aminobisphosphonate beitragen. Zusätzlich möchten wir mit dieser Studie den Nothobranchius furzeri als zukünftiges Modell für die Untersuchung von Bisphosphonat-vermittelten Wirkungen und die Forschung zukünftiger Osteoporose-Therapien etablieren.

Alendronat, welches zur Gruppe der Aminobisphosphonaten gehört, hemmt effektiv die osteoklastische Knochenresorption und zählt außerdem als Erstlinientherapie der Osteoporose. In früheren Beobachtungsstudien wurde ein positiver Effekt von Aminobisphosphonaten auf die Sterblichkeit festgestellt, jedoch sind die Mechanismen der Mortalitätsreduktion durch Aminobisphosphonate weitgehen unerforscht. Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es lediglich eine randomisierte kontrollierte klinische Studie welche die Sterblichkeit als sekundären Endpunkt beobachtet hat. Aufgrund dessen muss der mortalitätssenkende Effekt genauer untersucht werden. Um dies zu ermöglichen wurde für diese Studie der türkise Killifisch, Nothobranchius furzeri, ausgewählt. Der Nothobranchius furzeri ist ein etabliertes Modell der beschleunigten Alterung, welches einen extrem kurzen Lebenszyklus (3- 7 Monate) aufweist und deshalb als Modell für unsere Studie bestens geeignet war. Um den Effekt von Alendronat auf die Sterblichkeit beim Nothobranchius furzeri untersuchen zu können, wurden insgesamt 89 16 Wochen alte weibliche Fische untersucht. Ein Teil wurde mit Alendronat behandelt und ein Teil blieb unbehandelt, wobei beide Gruppen auf ihr Überleben überwacht wurden. Nachdem die Fische verstorben sind, wurden die Knochen von beiden Fischgruppen (behandelt und unbehandelt) mittels mikro-CT Analysen, Histologie und Histomorphometrie untersucht. Des Weiteren wurden noch Immunhistochemien, RNA-Sequenzierungen und PCR-Analysen durchgeführt. Anhand dieser Studie konnte festgestellt werden, dass eine Alendronat-Behandlung sich positiv auf die Lebensdauer des Nothobranchius furzeri auswirkt, da die behandelten Fische, im Vergleich zu den Kontrollfischen, länger gelebt haben. Ebenfalls sahen wir einen positiven Effekt am Knochen, da die behandelte Gruppe mehr Osteoblasten, die zuständig für den Knochenaufbau sind, aufwiesen. Anhand der RNA-Sequenzierung konnten wir in den behandelten Fischen unteranderem eine Reduktion von ZNF703 sehen, einem Protein, dass im Zusammenhang mit Brustkrebs steht. Zusammenfassend, zeigte unsere Studie einen lebensverlängerten Effekt als primären Endpunkt, was zuvor bei keiner anderen Spezies beschrieben wurde. Diese Ergebnisse stellen eine Grundlage für weitere Untersuchungen dar, um den Effekt von Alendronat noch besser verstehen zu können. Darüber hinaus waren wir in der Lage, den Nothobranchius furzeri als Modell in der Osteoporose Forschung weiter zu etablieren.