Thyroid Hormon Rezeptor ß / AR Interaktion im Prostatakrebs

Viele Patienten mit Prostatakrebs entwickeln ein Androgen-unabhängiges Tumorwachstum, das als kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC) bezeichnet wird. Bei diesen Patienten erfordert die Aktivierung des Androgenrezeptors (AR) in den Tumoren keine Androgenstimulation mehr, und die Therapie mit Androgenhemmern wird wirkungslos. Es ist daher wichtig, neue zusätzliche Therapieoptionen für diese Patienten zu identifizieren. Erhöhte Mengen des Schilddrüsenhormons Trijodthyronin (T3) werden schon seit längerem mit einer schlechteren Prognose von Krebserkrankungen in Verbindung gebracht. Ausgehend von Studien, in denen das T3-bindende Protein CRYM als entscheidender Faktor für die Verfügbarkeit von T3 in Prostatakrebszellen erkannt wurde, rückte nun der durch T3 getriebene Signalweg in den Fokus. Hier steht der Thyroid Hormon Rezeptor ß (TRß) als wesentliches Signalmolekül im Mittelpunkt. In der Forschungsgruppe um Prof. Lukas Kenner und Assoz. Prof. Brigitte Hantusch wurde festgestellt, daß in aggressiveren Formen von Prostatakrebs TRß verstärkt exprimiert wird und mit einer schlechteren Verlaufs-Prognose assoziiert ist. In in vitro Experimenten wurde festgestellt, daß T3 die Proliferation von Prostatakrebs Zellen antreibt und dies durch eine Verstärkung von Androgenrezeptor (AR)-getriebener Genexpression bewerkstelligt. In dem vom FWF geförderten Einzelprojekt wollen die Forscher im Detail untersuchen, ob und wie TRß das Wachstum von Prostatakrebszellen fördert, und ob die dafür wesentlichen Prozesse autonom oder in Zusammenarbeit mit dem AR gesteuert werden. In verschiedensten experimentellen Ansätzen soll geklärt werden, inwieweit sich die beiden hormon-getriebenen Signalwege überschneiden, ob eine wechselweise Regulation vorliegt, oder ob die beiden Rezeptoren eventuell sogar direkt miteinander kooperieren. Dazu werden genetische und pharmakologische Schalter für diese Rezeptoren eingesetzt und die jeweils veränderten Gen- und Proteinexpressionen gemessen. Diese Daten liefern direkten Aufschluss über die Hierarchie und Wechselwirkung von TRß und AR getriebenen Prozessen, welche generell zeigen, wie Hormone im Körper wirksam sind. Die dadurch gewonnenen molekularen Erkentnisse werden anhand von Analysen an histologischen Tumorproben überprüft, und anhand der klinischen Parameter der Patienten Korrelationen berechnet, um prädiktive Marker für den Krankheitsverlauf und therapeutische Angriffsziele zu identifizieren. Dieses Projekt wird zum Verständnis des hormonabhängigen Wachstums von Prostatakrebs beitragen, um prognostische Ansätze zu verbessern und möglicherweise zur Entwicklung innovativer therapeutischer Strategien führen.