MEK Inhibition bei RAS-mutierter/EZH2-inaktivierter CMML

Die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) ist eine aggressive hämatopoetische Neoplasie, die häufig auf Aberrationen zurückzuführen ist, die die RAS-Onkogene verändern (RASmut). Leider sind die derzeitigen therapeutischen Ansätze für RASmut CMML-Patienten unzureichend. In vorläufigen Daten dieses Projekts zeigen wir, dass RASmut bei CMML häufig mit spezifischen epigenetischen Veränderungen einhergeht und dass dieses Zusammentreffen das leukämogene Potenzial von RASmut beeinflusst. Zellkulturdaten deuten darauf hin, dass dieses Zusammentreffen von Mutationen zu einer bevorzugten Empfindlichkeit gegenüber pharmakologischen RAS- Signalinhibitoren führen könnte. In diesem Projekt werden wir an diese Daten anknüpfen und eine umfassende präklinische Evaluierung dieses neuartigen therapeutischen Ansatzes durchführen. Wir werden daher spezifische Rasmut-Mausmodelle der CMML mit und ohne das gleichzeitige Auftreten dieser epigenetischen Läsion verwenden. An diesen Tieren werden wir die Wirksamkeit und Toxizität einer Reihe von RAS- Signalinhibitoren testen. Um den translationalen Aspekt zu stärken, werden wir diese Daten in Ex- vivo-Experimenten mit CMML-Patientenproben, die diese molekularen Aberrationen tragen, weiter validieren. Schließlich werden wir diese menschlichen Proben in immungeschwächte Mäuse transplantieren und diese Modelle als zusätzliche Phase der Behandlungsvalidierung nutzen. Schließlich werden wir neuartige Sequenzierungs- und Transkriptom-Methoden einsetzen, um die Mechanismen hinter der bevorzugten Empfindlichkeit gegenüber RAS-Signalinhibitoren in diesen Modellen zu erforschen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in diesem Projekt gewonnenen Daten einen neuen therapeutischen Ansatz für CMML-Patienten, die RASmut zusammen mit epigenetischen Läsionen tragen, präklinisch testen werden. Neben der Prüfung der Durchführbarkeit, Wirksamkeit und Toxizität wird das Projekt auch darauf abzielen, die Mechanismen hinter dieser pharmakologischen Strategie zu erforschen. Letztlich werden wir die im Rahmen dieses Projekts gewonnenen Daten nutzen, um den Weg für die Einleitung einer entsprechenden klinischen Studie zu ebnen.