ADAM17 in der Mikroumgebung als Regulator von Brustkrebs

Brustkrebs ist die bei Frauen mit Abstand häufigste diagnostizierte Tumorart, die zudem die höchste Mortalitätsrate aufweist. Eine reduzierte oder gar nicht vorhandene Expression von Sexualhormonrezeptoren bedingen nach wie vor eine mittlere bis schlechte Prognose bei Brustkrebs. Ein detaillierteres Verständnis der Tumor-Mikroumgebung in Brustkrebs ist daher notwendig, um neue Strategien zur Behandlung von Brustkrebs entwickeln zu können. Je nach Tumor-Mikroumgebung findet man in Brusttumoren ermüdete T-Lymphozyten mit starker Expression an Immuncheckpoint-Molekülen wie PD1. Immuncheckpoint-Inhibitoren wie anti-PD1 Antikörper haben bei Brustkrebs jedoch nur eine limitierte Wirksamkeit. A disintegrin and metalloprotease (ADAM) 17 ist eine molekulare Schere, die Proteine von der Zelloberfläche abschneiden kann. Damit kann ADAM17 eine Vielzahl interzellulärer Signalprozesse regulieren. Eine systematische Charakterisierung dieser Regulation fehlt bisher jedoch. ADAM17 ist in der Tumor-Mikroumgebungvon Brustkrebs exprimiertundkorreliert mit der Ermüdung tumorgerichteter T-Lymphozyten. Zudem konnten wir in vorhergehenden Projekten zeigen, dass die Expression von ADAM17 in Zellen der Blutgefäße die Metastasierung von Lungen- und Hauttumoren begünstigt. Im Projekt ADAM17 in der Mikroumgebung als Regulator von Brustkrebs werden wir die Rolle von ADAM17 in Zellen der Blutgefäße, T-Lymphozyten, dendritischen Zellen und Makrophagen untersuchen. Mithilfe geeigneter Brustkrebs-Mausmodelle werden wir untersuchen, wie ADAM17 und ADAM17-regulierte Signalwege eine effiziente tumorgerichtete Immunantwort verhindert. Wir werden zudem analysieren, wie ADAM17 in Zellen der Blutgefäße die Metastasierung von Brustkrebs beeinflusst. In Zusammenarbeit mit klinischen Brustkrebsspezialisten aus Salzburg, Jena und Kiel werden wir chirurgisch entferntes Gewebe von Brustkrebspatienten mit modernsten histologischen Methoden untersuchen und der Frage nachgehen, welche ADAM17-vermittelten Signalwege den klinischen Verlauf einer Brustkrebserkrankung beeinflussen. Wir werden zudem experimentell untersuchen, ob eine präzise pharmakologische Hemmung von ADAM17 eine neue Therapieoption bei Brustkrebs darstellt. Durch unser Projekt hoffen wir wertvolle Erkenntnisse zu gewinnen, mit welchen molekularen Mechanismen Brusttumoren der Immunantwort des Körpers entgehen können. Wir hoffen damit zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur effizienten Behandlung von Brustkrebs beitragen zu können.