EPILUCAFS

Raucher tragen ein erhöhtes Risiko an Lungenkrebs (LK) zu erkranken. Die giftigen Substanzen im Tabakrauch lösen chronische Entzündungen aus, schwächen das Immunsystem und begünstigen dadurch die Entstehung von Tumoren. Neue Therapien wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) haben unser Verständnis über die Rolle des Immunsystems bei der Tumorentstehung revolutioniert. Dennoch bleibt die präzise Auswahl der Patienten, die von diesen Therapien profitieren, eine Herausforderung. Ein unterschätzter Risikofaktor für Krebs ist psychosozialer chronischer Stress, der das Immunsystem beeinflusst und zu einer schlechteren Prognose beitragen kann. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass Stress die Immunabwehr im Tumorgewebe behindert, die molekularen Mechanismen sind aber bislang wenig verstanden. Krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs), ein häufiger Zelltyp im Tumorgewebe, könnte eine Schlüsselrolle in der Immunsuppression spielen. Wir werden die Eigenschaften von CAFs sowie der tumornahen Lymphknoten (LCS) analysieren, da diese entscheidend die Immunabwehr beeinflussen. Dazu charakterisieren wir Tumorzellen, Immunzellen sowie das umliegende Tumorgewebe und die Lymphknoten und untersuchen wie Stress und andere Faktoren mit dem Immunsystem interagieren. Wir wissen, dass Stress, ein ungesunder Lebensstil und andere externe Faktoren den Stoffwechsel und viele regulatorische Prozesse im Körper über epigenetische Prozesse nachhaltig beeinflussen. Epigenetische Prozesse regulieren die Aktivität von Genen durch reversible chemische Modifikationen von Histonen und anderer Chromatinkomponenten, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Mithilfe modernster Technologien werden wir epigenetische Regulatoren, T-Zell-Dysfunktion sowie die Rekrutierung und Funktion immunsuppressiver Zellen charakterisieren. Dazu kombinieren wir Analysen an Patientenmaterial, in-vitro-Zellversuchen und in-vivo-Modellen. Ein zentraler Bestandteil unseres Projekts ist diese Daten zu integrieren um einen Atlas zu erstellen, der die Heterogenität und Plastizität des Tumorgewebes und der Tumor-assoziierten Lymphknoten auf der Ebene einzelner Zellen abbildet. Ein besonderer Fokus liegt auf der Untersuchung der DNA-Methylierung, einer zentralen epigenetischen Modifikation. Wir analysieren, wie Stressbedingungen die epigenetische Regulation in CAFs verändern und wie sich diese Veränderungen auf die Funktion von Immunzellen auswirken. Im präklinischen Teil unseres Projekts werden wir die Wirkung von ICI Wirkstoffen mit epigenetischen Medikamenten in Mausmodellen für Lungenkrebs kombinieren. Ziel ist es, die stressbedingte Immunsuppression zu überwinden und die Wirksamkeit der Immuntherapie wiederherzustellen. Unsere Forschung hat das Potenzial, nicht nur die Mechanismen der stressabhängigen Immunsuppression besser zu verstehen, sondern auch neuartige Biomarker zu identifizieren. Diese könnten künftig als Grundlage dienen Patienten zu identifizieren, die von der ICI Therapie mit grösserer Wahrscheinlichkeit profitieren. In weiterer Folge können wir hoffentlich den negativen Einfluss von Stress und Entzündung auf das Tumorwachstum gezielt mit neuen Medikamenten bekämpfen. Dieses innovative Projekt mit einem ambitionierten Arbeitsplan kombiniert die komplementären Kompetenzen führender Experten in einem internationalen Netzwerk. Gemeinsam werden wir neue Perspektiven in der Krebsforschung erschliessen und hoffentlich die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Lungenkrebs nachhaltig verbessern.