Redox-regenerative Verbindungen in der Ferroptose

Lebererkrankungen sind weltweit für 3,5 % der Todesfälle verantwortlich, wobei die metabolische- Dysfunktion-assoziierte-Fettlebererkrankung (MAFLD) die häufigste Form darstellt. MAFLD wird durch Faktoren wie ungesunde Lebensgewohnheiten, Fettleibigkeit, Insulinresistenz und genetische Veranlagung begünstigt. Zusätzlich tragen Alkoholkonsum, Medikamente und Virusinfektionen erheblich zur Sterblichkeit durch Lebererkrankungen bei. Aktuelle Therapiemöglichkeiten sind äußerst begrenzt, was den dringenden Bedarf an innovativen Behandlungsansätzen verdeutlicht. Zelltod ist ein natürlicher und unverzichtbarer Teil des Lebens. Doch wenn er unkontrolliert oder fehlgeleitet abläuft, kann er zur Entstehung von Krankheiten beitragen. Eine kürzlich entdeckte Form des Zelltods, die Ferroptose, steht in engem Zusammenhang mit degenerativen Lebererkrankungen. Bei diesen Erkrankungen verschlimmert die Ferroptose die Schäden, insbesondere in Zellmembranen, die reich an bestimmten Fettsäuren sind. Zwar können traditionelle Antioxidantien eine gewisse Linderung bieten, jedoch bergen sie Risiken, wie die Störung lebenswichtiger zellulärer Prozesse bei langfristiger Anwendung. Unsere Forschung untersucht die Schutzmechanismen gegen Ferroptose, um neue Ansätze zu ihrer Verhinderung und innovative Therapien zu entwickeln. Im Zentrum unseres Projekts steht das Protein FSP1, das Verbindungen aktiviert, die schädliche, peroxidierte Lipide neutralisieren und sich kontinuierlich regenerieren, sodass bereits geringe Mengen ausreichen. Diese Verbindungen wirken gezielt in Bereichen, in denen FSP1 vorhanden ist, was ihre intrazelluläre Spezifität erhöht und sie potenziell sicherer und effektiver macht als herkömmliche Antioxidantien. Unser Ziel ist es, die Mechanismen hinter der Wirkung dieser Verbindungen besser zu verstehen, insbesondere in den Membranregionen, die während der Ferroptose stark betroffen sind. Wir analysieren die wesentlichen Eigenschaften dieser Verbindungen, die ihre biologische Aktivität ermöglichen, die spezifischen Charakteristika, die ihre Wechselwirkung mit FSP1 begünstigen, und die Gründe, warum selbst kleine strukturelle Veränderungen ihre Wirksamkeit erheblich beeinflussen können. Mithilfe modernster Technologien analysieren wir zudem, wie diese Verbindungen die Lipidzusammensetzung beeinflussen, um Einblicke in die Anfälligkeit für Ferroptose zu gewinnen. Abschließend untersuchen wir die Wirksamkeit dieser Verbindungen in Tiermodellen für Lebererkrankungen. Dazu gehören ein Nematoden-Modell für Ferroptose sowie ein Mausmodell, bei dem ein zentraler Schutzfaktor gegen Ferroptose gezielt entfernt wurde, was zu schweren Leberschäden führt. FSP1-regenerierende Verbindungen könnten dank ihrer präzisen Wirkung und niedrigen Dosierung eine vielversprechende Alternative zu bestehenden Therapien bei degenerativen Lebererkrankungen darstellen und die Prognose für betroffene Patienten verbessern.