Neue Opioid-Antagonisten für Darm-Motilitätsstörungen

Nach Operationen im Abdominalbereich und während einer Schmerztherapie mit Opioiden beobachtet man häufig schwere Nebenwirkungen, wie eine Beeinträchtigung der Darmmotilität. Da eine große Anzahl an Patienten an oft nicht ausreichend behandelten Darmmotilitätsstörungen leidet, welche mit Opioidbehandlung oder Opioidmechanismen wie postoperativem Ileus (POI) und opioid-induzierter Herabsetzung der Darmmotilität (OBD) in Verbindung gebracht werden, sind die gesteckten Ziele des vorliegenden Projekts von großer Bedeutung. Das vorliegende Projekt umfasst Grundlagenforschung und anwendungsorientierte Forschung als theoretische und experimentelle Arbeiten, um neues Wissen auf dem Gebiet der Opioid-Morphinane zu generieren, wobei das periphere Opioidsystem im Gastrointestinaltrakt gezielt adressiert wird, um wissenschaftlich geprüfte neue Opioidwirkstoffe mit einem zielorientierten pharmakologischen Profil, erwiesener Wirksamkeit und günstigem Sicherheitsprofil zu identifizieren und zu entwickeln, damit Darmmotilitätsstörungen in Zukunft besser behandelt werden können.

Als Folge einer Schmerztherapie mit Opioiden nach Operationen oder bei chronischen Schmerzen beobachtet man häufig schwere Nebenwirkungen, wie eine Beeinträchtigung der Darmmotilität. Da eine große Anzahl an Patienten an oft sehr belastenden und unzureichend behandelten Darmmotilitätsstörungen leidet, welche mit Opioidbehandlung oder Opioidmechanismen wie postoperativem Ileus (POI) und opioid-induzierter Herabsetzung der Darmmotilität (OBD) in Verbindung gebracht werden, sind die gesteckten Ziele des vorliegenden Projekts von großer Bedeutung. Die Grundüberlegung dieses Projekts basiert auf der Erkenntnis, dass Opioidrezeptoren wesentliche Darmfunktionen unter physiologischen Bedingungen regulieren wie z.B. Motilität und Sekretion. Eine Stimulierung von mü-Opioidrezeptoren scheint primär für eine verminderte gastrointestinale Motilität verantwortlich zu sein. Theoretische und experimentelle Untersuchungen wurden durchgeführt, um neue Einsichten und Wissen auf dem Gebiet der Opioid-Morphinane zu generieren, wobei das periphere Opioidsystem im Gastrointestinaltrakt gezielt adressiert wurde, um wissenschaftlich geprüfte, neue peripher wirkende mü-Opioidrezeptorantagonisten mit zielorientiertem pharmakologischem Profil, erwiesener Wirksamkeit und günstigem Sicherheitsprofil zu identifizieren und zu entwickeln, damit Darmmotilitätsstörungen in Zukunft besser und effizienter behandelt werden können. Die Kombination von computerunterstützten Methoden, chemisch-synthetischen Arbeiten und pharmakologischen Untersuchungen resultierte in der Entwicklung von neuen peripher wirkenden mü-Opioidrezeptorantagonisten mit einem verbesserten Nutzen-Risiko-Verhältnis als neue Therapeutika zur Behandlung von Darmmotilitätsstörungen. Diese peripheren Opioidantagonisten sind neue Morphinanderivate mit erhöhter Hydrophilie, weshalb sie die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren und deshalb eine Schmerzbehandlung mit Opioiden nicht beeinflussen können. Die neuen Moleküle zeigen hohe Affinität und antagonistische Aktivität am mü-Opioidrezeptor. Eine erhöhte Wirkspezifität bei der Therapie von pathologischen Prozessen von Darmmotilitätsstörungen sollte mit diesen Opioidantagonisten im Vergleich zu den derzeit verfügbaren Medikamenten zu erreichen sein. Zusätzlich zum wissenschaftlichen Aspekt eröffnet dieses Projekt auch medizinische, soziale und ökonomische langfristige Perspektiven. Das sollte sich auch in einer Verringerung der Krankenstandstage auswirken, was eine Reduzierung der Sozialkosten zur Folge haben sollte. Auf diese Weise kann effektivere und gut verträgliche Pharmakotherapie die Rückkehr ins professionelle Leben erleichtern und andererseits die Arbeitsleistung steigern. Bezüglich des ökonomischen Aspekts sollte sich ein neuer Markt innerhalb des pharmazeutischen Sektors eröffnen.