The beta-tubulins in neuronal migration and disease

Die Entwicklung des menschlichen Gehirns ist ein biologisches Phänomen. Ausgestattet lediglich mit der im Genom enkodierten Information, entsteht das Hirn aus einer dünnen Schicht von neuronalen Vorlaeuferzellen , welche anschliessend proliferieren, differenzieren und migrieren. Die Migration dieser neuronalen Zellen ist ein präziser Prozess, aus dem sich letztlich das Nervensystem mit einer Anzahl laminarer Strukturen entwickelt. Der Kortex zum Beispiel hat sechs eindeutig definierte Schichten, die sich in ihrer Zellzusammensetzung unterscheiden. Ererbte oder erworbene Mutationen, welche die Migrationsfähigkeit von Nervenzellen stören, führen zu schweren Stoerungen der Hirnentwicklung beim Menschen. . Lissenzephalie, was soviel bedeutet wie "glattes Hirn", ist ein Beispiel einer solchen Krankheit. Patienten, die an Lissenzephalie leiden, haben einen Kortex, der nur aus vier Schichten besteht und dem die charakteristischen Sulci und Gyri fehlen. Dies führt zu geistiger Behinderung, die oft mit Epilepsie einhergeht (Dobyns und Truwit, 1995). Lissenzephalie ist eine seltene Krankheit, jedoch werden Stoerungen der neuronalen Migration auch mit häufiger auftretenden Krankheiten in Verbindung gebracht, insbesondere mit Epilepsie und Legasthenie (Farrell, 1992). Um solche Krankheiten effektiv behandeln zu können, müssen wir zunächst ihre Ursprünge verstehen, und dazu wiederum ein Verständnis für die molekularen Mechanismen der Zellmigration entwickeln. Genetischen Studien in Mäusen und Menschen spielen dabei eine zentrale Rolle. Sie haben Forschern geholfen ein Model zu erarbeiten, welches davon ausgeht, daß Zellkernmigration eine Schlüsselkomponente neuronaler Migration ist, und daß beide Vorgänge von der Dynamik der Proteinfasern des Zytoskeletts abhängig sind. Dies konnte ich auch mit meiner neuen Entdeckung aufzeigen, daß Mutationen im a-Tubulin (TUBA1A) Gen, welches fuer ein Protein des Zytoskeletts kodiert, zu neuronalen Migrationsdefekten in Mäusen und zu Lissenzephalie in Menschen führen können (Keays et al. 2007). Meine Bewerbung konzentriert sich auf die Bindungspartner von TUBA1A und von ß- Tubulinen, und auf deren Rolle in neuronaler Migration und Krankheit. Wir haben eine Probestudie durchgeführt, die zeigt, daß auch Mutationen von ß-Tubulinen zu neuronalen Migrationsdefekten in Menschen führen können. Wir möchten diese Studie in einer größeren Patientengruppe mit kortikalen Mißbildungen wiederholen und alle ß- Tubuline im Zentralnervensystem sequenzieren. Nachdem wir so die Patienten mit Mutationen identifiziert haben, können wir ein Verständnis für die Funktion dieser Mutationen entwickeln, indem wir funktionelle Studien druchführen, die sich auf Tubulinfaltung und die Interaktion zwischen ß- und a-Tubulinen konzentrieren. Diese in vitro Studien sollen mit der Generierung von "knock-in" Mausmodellen ergänzt werden, welche die im Menschen gefundenen Mutationen reproduzieren. Umfassende Verhaltens-, Anatomie- und Zellstudien dieser Mäuse werden uns erlauben die Rolle von ß-Tubulinen in neuronaler Migration und Krankheit zu verstehen.

Approximately one in ten thousand children is born with an abnormally small head. The cause for this disorder which is known as microcephaly is a defect in the development of the embryonic brain. Children with microcephaly also suffer from mental retardation and their life expectancy is reduced. A number of genes have been implicated in the pathology of microcephaly including: ASPM, CDK5RAP2, and microcephalin. The Keays lab at the Institute of Molecular Pathology, has found a new gene which is responsible for Microcephaly; TUBB5 is the culprit. The gene belongs to a family responsible for the production of tubulins, the building blocks of the cells internal skeleton. Whenever a cell moves or divides, it relies on guidance from this internal structure, acting like a scaffold. The IMP-researchers, together with collaborators at Monash University were able to interfere with the function of the TUBB5-protein in the brains of mice. This led to disturbances in the stem cell population and impaired the migration of nerve cells. Both, the generation of large numbers of neurons from the stem cell reservoir and their correct positioning in the cortex, are essential for the development of the mammalian brain. To determine whether the findings are also relevant in humans, the Keays lab collaborated with clinicians from the Institute of Cochin in Paris. The French team led by Jamel Chelly, examined patients with pathological structural brain abnormalities and severe mental disabilities. Three of the children were found to have a mutated TUBB5-gene. The discovery of such connections is valuable for doctors who see patients with brain defects. It guides genetic counselling and reproductive decision making, and perhaps one day, will lead to new therapies to treat brain disorders.