Beta-Tubuline in neuronaler Migration und Krankheit

Die Entwicklung des menschlichen Gehirns ist ein biologisches Phänomen. Ausgestattet lediglich mit der im Genom enkodierten Information, entsteht das Hirn aus einer dünnen Schicht von neuronalen Vorlaeuferzellen , welche anschliessend proliferieren, differenzieren und migrieren. Die Migration dieser neuronalen Zellen ist ein präziser Prozess, aus dem sich letztlich das Nervensystem mit einer Anzahl laminarer Strukturen entwickelt. Der Kortex zum Beispiel hat sechs eindeutig definierte Schichten, die sich in ihrer Zellzusammensetzung unterscheiden. Ererbte oder erworbene Mutationen, welche die Migrationsfähigkeit von Nervenzellen stören, führen zu schweren Stoerungen der Hirnentwicklung beim Menschen. . Lissenzephalie, was soviel bedeutet wie "glattes Hirn", ist ein Beispiel einer solchen Krankheit. Patienten, die an Lissenzephalie leiden, haben einen Kortex, der nur aus vier Schichten besteht und dem die charakteristischen Sulci und Gyri fehlen. Dies führt zu geistiger Behinderung, die oft mit Epilepsie einhergeht (Dobyns und Truwit, 1995). Lissenzephalie ist eine seltene Krankheit, jedoch werden Stoerungen der neuronalen Migration auch mit häufiger auftretenden Krankheiten in Verbindung gebracht, insbesondere mit Epilepsie und Legasthenie (Farrell, 1992). Um solche Krankheiten effektiv behandeln zu können, müssen wir zunächst ihre Ursprünge verstehen, und dazu wiederum ein Verständnis für die molekularen Mechanismen der Zellmigration entwickeln. Genetischen Studien in Mäusen und Menschen spielen dabei eine zentrale Rolle. Sie haben Forschern geholfen ein Model zu erarbeiten, welches davon ausgeht, daß Zellkernmigration eine Schlüsselkomponente neuronaler Migration ist, und daß beide Vorgänge von der Dynamik der Proteinfasern des Zytoskeletts abhängig sind. Dies konnte ich auch mit meiner neuen Entdeckung aufzeigen, daß Mutationen im a-Tubulin (TUBA1A) Gen, welches fuer ein Protein des Zytoskeletts kodiert, zu neuronalen Migrationsdefekten in Mäusen und zu Lissenzephalie in Menschen führen können (Keays et al. 2007). Meine Bewerbung konzentriert sich auf die Bindungspartner von TUBA1A und von ß- Tubulinen, und auf deren Rolle in neuronaler Migration und Krankheit. Wir haben eine Probestudie durchgeführt, die zeigt, daß auch Mutationen von ß-Tubulinen zu neuronalen Migrationsdefekten in Menschen führen können. Wir möchten diese Studie in einer größeren Patientengruppe mit kortikalen Mißbildungen wiederholen und alle ß- Tubuline im Zentralnervensystem sequenzieren. Nachdem wir so die Patienten mit Mutationen identifiziert haben, können wir ein Verständnis für die Funktion dieser Mutationen entwickeln, indem wir funktionelle Studien druchführen, die sich auf Tubulinfaltung und die Interaktion zwischen ß- und ß-Tubulinen konzentrieren. Diese in vitro Studien sollen mit der Generierung von "knock-in" Mausmodellen ergänzt werden, welche die im Menschen gefundenen Mutationen reproduzieren. Umfassende Verhaltens-, Anatomie- und Zellstudien dieser Mäuse werden uns erlauben die Rolle von ß-Tubulinen in neuronaler Migration und Krankheit zu verstehen.

Ungefähr eines von zehntausend Kindern wird mit einem anormal kleinen Kopf geboren. Der Grund für diese Erkrankung, Mikrozephalie, ist eine defekte Entwicklung des embryonalen Gehirns. Mikrozephalie-Kinder leiden an geistiger Retardierung und einer verkürzten Lebenserwartung. Mehrere Gene wurden mit dieser Erkrankung in Verbindung gebracht. Beispiele sind ASPM, CDK5RAP2 und MICROCEPHALIN.Die Arbeitsgruppe um Dr. David Keays am Institut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien hat ein neues Gen identifiziert, welches Mikrozephalie verursacht: TUBB5. Es gehört zu einer Gruppe von Genen, die dafür verantwortlich sind, Tubuline zu produzieren, die Bausteine für das interne Skelett einer Zelle. Immer dann, wenn eine Zelle sich bewegt oder teilt, benötigt sie diese Struktur, die als ein internes Gerüst dient.Die Forscher am IMP, in Zusammenarbeit mit einer Arbeitsgruppe an der Monash University in Melbourne, Australien, konnten die Funktion des TUBB5-Proteins in dem Gehirn von Mäusen beeinträchtigen. Dies führte zu Defekten in der Stammzellpopulation und der Migration von Nervenzellen. Beides, die Generierung einer großen Zahl von Neuronen aus dem Stammzell-Reservoir, sowie ihre korrekte Positionierung im Cortex, sind essentiell für die Entwicklung eines Säugetiergehirns. Um zu testen, ob diese Erkenntnisse auf den Menschen übertragbar sind, arbeiteten die Forscher um David Keays auch mit Klinikern des Institut Cochin in Paris zusammen. Das französische Team, unter der Aufsicht von Jamel Chelly, untersuchte Patienten mit pathologisch veränderter Gehirnstruktur und schwerer geistiger Behinderung. Drei dieser untersuchten Kinder hatten in der Tat eine Mutation im TUBB5-Gen. Die Entdeckung solcher Zusammenhänge ist wertvoll für die genetische Beratung der Familien solcher Patienten. Sie gibt wertvolle Anleitung für Entscheidungen der weiteren Familienplanung und wird uns möglicherweise eines Tages helfen Therapien für solche Erkrankungen zu finden.