Comple xorganoid cultures as preclinical models for CRC

To test new cancer treatments, researchers often grow human tumors in mice. While this has been very useful, it is slow, expensive, and requires many animals. These models also do not fully reflect how tumors behave in the human body. More recently, scientists have learned how to grow small, three-dimensional mini-tumors (called organoids) from patient cancer cells in the lab. These organoids look and behave like real tumors in many ways and can help predict how some treatments will work. However, they are still missing an important part of real tumors: the surrounding support cells, blood vessels, and immune cells, together known as the tumor microenvironment. This environment strongly influences how cancers grow and how well treatments work. We have developed a new lab model for colorectal cancer that combines patient-derived tumor organoids with key support cells, including fibroblasts, blood vessel cells, and immune cells. This creates a more realistic mini-tumor ecosystem. In this setup, the tumor cells behave more like real patient tumors in terms of structure, cell diversity, and development. This new system better reflects what happens inside the human body. We believe that fibroblasts (a type of support cell in tumors) change their behavior depending on how they interact with cancer cells, immune cells, and blood vessel cells. Different types of fibroblasts can either slow down or speed up cancer growth and can affect how well treatments work. Specifically, we want to: understand how different fibroblast types are formed through interactions with tumor and other surrounding cells; study how these fibroblast types influence immune responses, blood vessel formation, and tumor growth; test how these complex mini- tumors respond to standard chemotherapy and 90 targeted drugs; examine how individual cells change during treatment using advanced single-cell analysis. Ultimately, we want to show that these patient-derived mini-tumor systems can be used to choose better treatments for individual patients and reduce the need for animal experiments. We will grow mini-tumors using cells taken from the same patient, including cancer cells, fibroblasts, blood vessel cells, and immune cells. These models will be tested in small-scale lab formats that allow many drugs to be studied at once. We will measure tumor growth, survival, and cell death using established laboratory methods. Advanced imaging, cell analysis, and genetic techniques will be used to track how different cell types behave and interact. Single-cell sequencing will help us understand changes in individual cells in great detail. This project is led by Helmut Dolznig from the the Medical University of Vienna, involving experts in molecular- and cell-biology, surgery, pathology, bioinformatics and data analysis working together as a collaborative team. Zusammenfassung für Laien Warum diese Forschung wichtig ist Um neue Krebstherapien zu testen, züchten Forscher häufig menschliche Tumore in Mäusen. Dies ist zwar sehr nützlich, aber langsam, teuer und erfordert viele Tiere. Zudem bilden diese Modelle das Verhalten von Tumoren im menschlichen Körper nicht vollständig ab. In jüngster Zeit ist es Wissenschaftlern gelungen, kleine, dreidimensionale Mini-Tumoren (sogenannte Organoide) aus Krebszellen von Patienten im Labor zu züchten. Diese Organoide ähneln echten Tumoren in vielerlei Hinsicht und können helfen, die Wirksamkeit bestimmter Therapien vorherzusagen. Allerdings fehlt ihnen noch ein wichtiger Bestandteil echter Tumore: die umgebenden Stützzellen, Blutgefäße und Immunzellen, die zusammen als Tumormikroumgebung bezeichnet werden. Diese Umgebung beeinflusst maßgeblich das Tumorwachstum und den Erfolg von Therapien. Was ist neu und innovativ? Wir haben ein neues Labormodell für Darmkrebs entwickelt, das aus Patienten gewonnene Tumororganoide mit wichtigen Stützzellen wie Bindegewebszellen (Fibroblasten), Blutgefäßzellen und Immunzellen kombiniert. Dadurch entsteht ein realistischeres Mini-Tumor-Ökosystem. In diesem Versuchsaufbau verhalten sich die Tumorzellen hinsichtlich Struktur, Zelldiversität und Entwicklung ähnlich wie echte Patiententumoren. Dieses neue System bildet die Vorgänge im menschlichen Körper besser ab. Forschungsziele und zentrale Fragestellungen Wir gehen davon aus, dass Fibroblasten (eine Art Stützzellen in Tumoren) ihr Verhalten in Abhängigkeit von ihrer Interaktion mit Krebszellen, Immunzellen und Blutgefäßzellen verändern. Verschiedene Fibroblastentypen können das Krebswachstum entweder verlangsamen oder beschleunigen und die Wirksamkeit von Behandlungen beeinflussen. Konkret möchten wir: verstehen, wie verschiedene Fibroblastentypen durch Interaktionen mit Tumorzellen und anderen umgebenden Zellen entstehen untersuchen, wie diese Fibroblastentypen Immunreaktionen, die Bildung von Blutgefäßen und das Tumorwachstum beeinflussen testen, wie diese komplexen Mini-Tumoren auf Standardchemotherapie und 90 zielgerichtete Medikamente reagieren untersuchen, wie sich einzelne Zellen während der Behandlung mithilfe fortschrittlicher Einzelzellanalysen verändern Letztendlich möchten wir zeigen, dass diese patienteneigenen Mini-Tumorsysteme dazu beitragen können, bessere Behandlungen für einzelne Patienten auszuwählen und die Notwendigkeit von Tierversuchen zu reduzieren. Wie das Projekt durchgeführt wird Wir züchten Mini-Tumoren aus Zellen desselben Patienten, darunter Krebszellen, Fibroblasten, Blutgefäßzellen und Immunzellen. Diese Modelle werden in kleinen Labormaßstäben getestet, die es ermöglichen, viele Medikamente gleichzeitig zu untersuchen. Wir messen Tumorwachstum, Überleben und Zelltod mithilfe etablierter Labormethoden. Moderne Bildgebungsverfahren, Zellanalysen und genetische Techniken werden eingesetzt, um das Verhalten und die Interaktionen verschiedener Zelltypen zu verfolgen. Einzelzellsequenzierung hilft uns, Veränderungen in einzelnen Zellen detailliert zu verstehen. Wer ist beteiligt? Dieses Projekt wird von Helmut Dolznig von der Medizinischen Universität Wien geleitet. Experten aus Molekular- und Zellbiologie, Chirurgie, Pathologie, Bioinformatik und Datenanalyse arbeiten in einem interdisziplinären Team zusammen.