Mutantenselektive proteolytische Logik von EGFR

Viele Krebsarten sind von der Aktivität eines bestimmten Proteins abhängig, um das zelluläre Wachstum zu beschleunigen und schlussendlich es ausser Kontrolle geraten zu lassen. Oft wird die erhöhte Aktivität durch genetische Veränderungen Mutationen des kodierenden Gens vermittelt. Die Protein Kinase EGFR ist zum Beispiel häufig bei Lungenkrebs, der führenden Krebstodesursache im westlichen Teil der Welt, mutiert. Während die Mutationen die erhöhte Proteinaktivität ermöglichen, scheinen sie jedoch einen Nachteil mit sich zu bringen: sie verringern die Stabilität im Vergleich zum ursprünglichen, nicht-mutierten Protein. Dies könnte eine eingebaute Schwachstelle sein, die wir nutzen könnten, wenn wir verstehen, wie die Aktivität und Stabilität eines Proteins miteinander verbunden sind. Aus einer anwendungsorientierten Perspektive könnten wir uns vorstellen, dieses Konzept zu nutzen, um das krankheitsverursachende Protein noch weiter zu destabilisieren und somit den entscheidenden Mechanismus für das unkontrollierte zelluläre Wachstum zu durchbrechen. In diesem Projekt werden wir mit Fokus auf EGFR untersuchen, wie verschiedene Mutationen die Stabilität und Aktivität von Proteinen beeinflussen. Um möglichst umfassend diese Beziehung zu analysieren, nutzen wir eine Strategie, die es uns erlaubt jede mögliche Mutation für Zielregionen innerhalb des EGFR-Proteins zu betrachten. Mit diesem synthetischen Stabilitäts- und Aktivitätsprofil können wir dann Schlüssel-Hotspots - oder molekulare Schalter - identifizieren, die neue Ansatzpunkte für den gezielten Abbau von mutiertem EGFR bieten könnten. Anschließend werden wir herausfinden, welche zellulären Mechanismen den veränderten Proteinumsatz bedingen. Hier konzentrieren wir uns auf krankheitsverursachende Mutationen in Kombination mit den identifizierten molekularen Schaltern. Sind neue Interaktionen innerhalb der Zelle wichtige Treiber oder verliert EGFR Interaktionen, die es im nicht-krankheitsbedingten Zustand vor der Zerstörung schützen? Gezielter Proteinabbau hat sich als eine wichtige neue pharmakologische Methode etabliert mit genau dem Kernkonzept, krankheitsverursachende Proteine zu zerstören. Durch die Erforschung der zellulären Mechanismen, die die umgekehrte Beziehung zwischen Aktivität und Stabilität integrieren, hoffen wir neue, innovative Ansätze für diesen gezielten Abbau von mutierten Proteinen zu finden. Dabei liegt in dieser Studie der Fokus auf EGFR im Kontext von Lungenkrebs, bei dem noch dringender Handlungsbedarf für neue Therapien besteht. Die gewonnen Erkenntnisse können aber auch über EGFR hinaus wertvolle Einblicke und Ansätze liefern und beispielsweise auf andere mutierte Proteine in anderen Krankheitsbildern übertragen werden.