Chromatinlandschaften prägende Monarchien und Hierarchien

Chromatin ein übergeordneter Komplex aus eng verpackter DNA, Proteinen und RNA und dessen 3D-Struktur, auch Landschaft genannt hat einen entscheidenden Einfluss auf die Zugänglichkeit von Genen für regulierende Proteine. Chromatin Umgestaltung findet an noch wenig definierten strukturellen Organisationseinheiten statt und wird durch biochemische Modifizierungen und Proteine, die diese lesen, einbauen und wieder löschen können, reguliert. JAKs (Janus Kinasen) und STATs (signal transducers and activators of transcription) sind wichtige Moleküle zur biochemischen Signalübertragung, die eine schnelle Kommunikation zwischen Zellen ermöglichen. JAKs and STATs übertragen Signale von der Zelloberfläche zum Zellkern und programmieren die Funktion der Zelle durch Veränderung der Genexpression. Es ist bekannt, dass es Synergien zwischen Komponenten des JAK-STAT Signalweges und Proteinen gibt, die die Chromatinstruktur umgestalten. Chromatin umstrukturierende Proteine und JAKs oder STATs sind in vielen Krebsarten dereguliert, z.B. durch genetische Veränderung, Überaktivierung oder Verlust. Dadurch entsteht ein einzigartiges und komplexes Krankheits- Genom/Chromatin. Unsere Mission ist es herauszufinden, wie diese mutierten oder differenziell aktivierten Proteine miteinander interagieren und dadurch Krebs verursachen. Die Chromatin- Landschaft ändert sich auch bei der Differenzierung von Immunzellen in Zellen mit spezialisierter Funktion, z.B. bei der Erkennung und Eliminierung von Krankheitserregern. Zudem können diese Veränderungen auch immunologisches Gedächtnis bilden. Alle diese Prozesse werden auch durch JAK-STAT Signalübertragung beeinflusst, wobei noch unklar ist, wie die verschiedenen Signale vernetzt sind. Insbesondere ist die Hierarchie der regulierenden Proteine unklar und es ist offen, wer der Monarch bei der Umstrukturierung des Chromatins beziehungsweise der Genregulation ist. Wir werden die Landschaft des Chromatins, wie sie durch JAKs und STATs verändert wird, im gesunden und im erkrankten Zustand analysieren. Das Verständnis der Dynamik und der Rekonfiguration des Chromatins wird es uns ermöglichen, infektiöse Krankheiten und Blutkrebs beim Menschen mit Krankheitsmodellen in genetisch veränderten Mäusen zu vergleichen und an diesen neue therapeutische Konzepte zu testen. Alle Arbeiten erfüllen die ethischen Richtlinien und 3R Prinzipien bezüglich der Analyse von Proben aus Patienten und Experimenten an Tieren. Unsere interdisziplinäre Netzwerkexpertise basiert auf next generation Gesamtgenom- und Proteom-Technologien und einer starken bioinformatischen Kernkompetenz. Sieben international führende Gruppen mit Expertise in Epigenetik, Immunologie, Infektionsmedizin, Transgenetik, Onkologie, molekularer Pharmakologie und translationaler Medizin vereinigen ihre Kräfte mit der Vision, die Ära der personalisierten Präzisionsmedizin weiterzuentwickeln. Gruppen der Universität Wien Thomas Decker), der Medizinischen Universität Wien (Sylvia Knapp), des Forschungszentrums für Molekulare Medizin (CeMM) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (Christoph Bock) unter der Führung der Veterinärmedizinischen Universität Wien (Richard Moriggl, Mathias Müller, Veronika Sexl, Birgit Strobl) vernetzen sich. Dies ermöglicht eine optimale Nutzung der Infrastrukturen und schafft Synergien, die auch durch die Erfahrung und ausgezeichneten Kompetenzen der mitwirkenden ForscherInnen gewährleistet sind.

Das seit mehr als einem Jahrzehnt vom Wissenschaftsfonds (FWF) als Spezialforschungsbereich (SFB) geförderte Konsortium hat maßgeblich zum heutigen Verständnis von Januskinasen (JAKs) sowie Signalüberträgern und Aktivatoren der Transkription (STATs) als zentralen Regulatoren der Homöostase und von Krankheitsprozessen beigetragen. Der JAK-STAT-Signalweg fungiert als Kommunikationsknotenpunkt des Immunsystems und gilt als einer der zwölf zentralen Signalwege bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebserkrankungen sowie chronischen Entzündungen. Die Fortschritte des JAK-STAT-Konsortiums basieren maßgeblich auf der Entwicklung und Analyse hochentwickelter transgener Mausmodelle für eine Reihe menschlicher Erkrankungen, darunter hämatologische Malignome sowie Infektions-, Entzündungs- und Stoffwechselkrankheiten. Zur Erforschung der Chromatinarchitekturen, die (patho-)physiologische Prozesse steuern, kamen Next-Generation-Sequencing- und Proteom-Technologien zum Einsatz, gestützt durch eine ausgeprägte bioinformatische Expertise. Durch die gemeinsamen Anstrengungen aller SFB-Mitglieder wurden umfassende Profile des Transkriptoms und der Chromatinzugänglichkeit von Immunzellen der Milz erstellt, die aus 12 genetisch veränderten Mauslinien mit Modifikationen im JAK-STAT-Signalweg isoliert wurden. Der Datensatz legt nahe, dass JAK-STAT-Signale nicht als binäre An-Aus-Schalter betrachtet werden dürfen; vielmehr erhalten sie im Gewebekontext eine Grundaktivität. Dies hat weitreichende epigenetische und transkriptionelle Auswirkungen, die dazu beitragen, die regulatorische Bereitschaft der Zellen sowie ihre Fähigkeit zur raschen Reaktion auf äußere Reize aufrechtzuerhalten. JAK- und STAT-Inhibitoren befinden sich derzeit in der Entwicklung oder werden bereits klinisch zur Behandlung verschiedener Krebsarten und hyperinflammatorischer Erkrankungen eingesetzt. Die Ergebnisse unseres Konsortiums tragen zum Verständnis der molekularen Wirkungsweisen, der therapeutischen Wirksamkeit sowie der Nebenwirkungen dieser Medikamente bei.