BCL2 Netzwerk Veränderungen in der B Zell Transformation

Ein Rätsel in der Krebsforschung betrifft die frühen Phasen der Tumorentstehung, sobald Zellen beginnen, von ihrer normalen Biologie abzuweichen (Zellentartung). Praktisch alle Zellen in entarteten Tumoren tragen Veränderungen in ihrer DNA, wenn man sie mit gesunden Zellen des gleichen Typs vergleicht. Solche krebsassoziierten DNA- Veränderungen, meist Mutationen, Chromosomenanomalien oder veränderte Methylierung, scheinen bereits in den frühen Phasen der Zellentartung eine entscheidende Rolle zu spielen. In den letzten Jahren wurde das Verständnis der Entstehung von Tumoren jedoch überraschenderweise durch die Erkenntnis erweitert, dass gesunde Zellen krebsassoziierte DNA-Veränderungen tragen können, ohne in einen entarteten Tumor auszuwachsen. Wenn diese krebsassoziierten DNA-Veränderungen in einer Zelle oder einer ihrer Nachkommen nicht zwangsläufig eine Entartung verursachen, welche zusätzlichen Mechanismen treiben die Tumorentstehung an? Innerhalb dieser weitreichenden Fragestellung werden sich die Forscher des BEAT IT Konsortiums auf die Entstehung von Blutkrebs fokussieren. Ausgehend von einer bestimmten Gruppe von Blutzellen, den sogenannten B-Lymphozyten, wird BEAT IT den Einfluss definierter krebsassoziierter DNA-Veränderungen auf die Biologie der B-Lymphozyten zu verschiedenen Zeitpunkten während des Entartungsprozesses untersuchen. Ein essenzieller Treiber der Zellentartung ist die Vermeidung des programmierten Zelltods (Apoptose), insbesondere der mitochondrialen Apoptose, die von BCL2-Proteinen kontrolliert wird. Obwohl die molekularen Mechanismen der Apoptose gut beschrieben sind, fehlt uns das grundlegende Verständnis dafür, wie sich entartende Zellen der Apoptose entziehen. Daher ist eine Hauptfrage von BEAT IT, wie unterschiedliche DNA- Veränderungen das BCL2-Netzwerk beeinflussen, sodass Blutzellen den Entartungsprozess überleben und zu einem Tumor auswachsen. Durch die Integration von vier Forschungsgruppen wird BEAT IT maßgebliche Synergien zwischen den Disziplinen präklinische Blutkrebsmodelle, Apoptose, mitochondriale Dynamik, Bildgebung und Verarbeitung großer Datenmengen schaffen. Die Forscher des BEAT IT Konsortiums erhoffen sich durch ihre Untersuchungen unentdeckte Schwachstellen von Zellen mit DNA-Veränderungen in frühen und späten Phasen der Entartung zu identifizieren. Darauf aufbauend sollen diese Schwachstellen therapeutisch nutzbar gemacht werden, um das Voranschreiten von Blutkrebs oder von anderen Tumorerkrankungen bereits frühzeitig zu verlangsamen oder vollständig zu stoppen.