Das Tumor Micromilieu als Angriffsziel und Regulator von metallhältigen Krebsmitteln

Aufgrund verbesserten Diagnose- und Therapieoptionen ist das durchschnittliche Überleben bei Krebserkrankungen selbst in einem fortgeschrittenen Stadium deutlich gestiegen. Neben den neuen Formen der systemischen Krebstherapie, einschließlich gezielter Verbindungen und Immuntherapie, spielt die klassische Chemotherapie, z.B. mit Platin-Medikamenten, nach wie vor eine wichtige Rolle in der Behandlung von Krebserkrankungen. Auch neuartige High-End-Technologien und das bessere Verstehen der Krebsbiologie, haben die Chemotherapie präziser und effektiver gemacht. Zusätzlich wird zunehmend offensichtlich, dass auch für eine Chemotherapie auf Metallbasis präzise Zielmechanismen existieren. Diese Substanzen haben also nicht nur direkte zytotoxische Aktivität gegen die Tumorzellen, sondern auch z.B. Immuneffekte, welche für ein erfolgreiches Ansprechen wichtig sind. Dennoch werden nicht bei jedem Patienten positive Ergebnisse erzielt, und Nebenwirkungen (obwohl heutzutage viel besser beherrschbar) sind wichtige einschränkende Faktoren für die Behandlung von Krebs. Unser kooperatives Projektnetzwerk zielt daher darauf ab, die Qualität der platinbasierten systemischen Krebstherapie in verschiedene Richtungen zu verbessern. Zunächst wollen wir das Verhalten und die Auswirkungen klinisch verwendeter und experimenteller Platinverbindungen bis auf die Einzelzellenebene des Krebsgewebes analysieren, die auch Blutgefäße, Stroma und Immunkomponenten umfasst. Das Tumorwachstum wird außerdem über die Veränderung im Fettstoffwechsel der Krebszellen und verschiedener Nachbarzellen untersucht. Für diese Einzelzellanalysen und die gezielte Analyse des Fettstoffwechsels stehen in unserem Konsortium High-End-Analysetechniken zur Verfügung, die im Verlauf dieses Projekts optimiert werden. Weiters liegt ein Schwerpunkt auf der Entwicklung neuartigen Arzneimittel, die nicht direkt auf die Krebszellen wirken, sondern auf das umgebenden Gewebe wie Stromazellen, und Immunzellen. Diese Ansatz macht Sinn, weil diese an sich gesunden Zelltypen häufig vom Tumor missbraucht und an seine Bedürfnisse angepasst werden. Dies sollte eine verbesserte Tumorkontrolle und ein verringertes Therapieversagen durch Resistenzentwicklung ermöglichen, die häufig durch Veränderungen sowohl in Tumorzellen als auch in der Mikroumgebung verursacht werden. Neben der Verstärkung der Antikrebswirkung, wollen wir durch spezifisch im Krebsgewebe aktivierbare Metallarzneimittel auch Nebenwirkungen reduzieren. Hierfür werden bereits erfolgreich eingesetzte Platinmedikamente so verändert (oxidiert), dass 1) die Toxizität im gesunde Gewebe verringert wird und 2) bis zu zwei zusätzliche chemische Einheiten in das Therapeutikum integriert werden können (sowohl weitere Wirkstoffe als auch chemischer Gruppen zur Anreicherung im Tumor). Folglich sollten diese an sich nicht- toxischen Verbindungen (Prodrugs) nur in der chemisch veränderten Umgebung des malignen Gewebes aktiviert werden und so spezifisch ihre zellabtötenden Wirkung freisetzen. Um eine solch herausfordernde Aufgabe erfolgreich bewältigen zu können, sind multidisziplinäre Kooperationen unerlässlich. Daher besteht unser Konsortium aus Synthesechemikern (die die neuartigen Therapeutika entwickeln) und analytischen Chemikern (die den Weg der Arzneimittel auf ihre Auswirkungen auf den Organismus genau bestimmen können) sowie Krebsbiologen und Toxikologen (um Aktivitäten und Nebenwirkungen der Verbindungen unter Verwendung verschiedenster Modellsysteme zu bestimmen). Im Detail umfassen unsere Strategien die Entwicklung von tumorspezifischen Platin-Prodrugs, die speziell über die Bindung an das Hauptblutprotein Albumin effizient im Tumor anreichern. An diese neuen Wirkstoffe werden zusätzlich weitere Medikamente z.B. immunstimulierende Mittel gekoppelt. Das Ansprechen/Versagen der Therapie wird auf die Einwirkungen von Stoffwechselfaktoren und der Tumorarchitektur bis auf die Ebene einzelner Zellen untersucht, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf der Rolle von Fibroblasten und Immunzellen liegt. Damit sollte unsere Forschungsgruppe nicht nur neuartige, hocheffiziente chemotherapeutische Metallarzneimittel mit verbesserter Verträglichkeit (in Kombination mit den jeweiligen High-End-Analysemethoden und Protokollen liefern), sondern auch das Know-how bezüglich der bestimmenden molekularen Einflussfaktoren von Wirksamkeit bzw. Versagen von bereits klinische eingesetzten chemotherapeutischen Schemata erweitern.

Solide Tumoren sind komplexe Gewebe, die neben Krebszellen auch die extrazelluläre Matrix sowie diverse Zelltypen nicht-malignen Ursprungs enthalten. Obwohl die Bedeutung des zellulären Zusammenspiels zunehmend anerkannt wird, ist über den Einfluss metallbasierter Therapien auf die Tumormikroumgebung und deren Rolle in der antitumoralen Antwort bislang überraschend wenig bekannt. Folglich zielte diese Forschungsgruppe darauf ab, diese Schnittstelle zwischen der therapeutischen Intervention und den komplexen und vielseitigen Eigenschaften solider Tumoren als multizelluläres Gewebe weiter zu untersuchen und gezielt zu nutzen. Hierzu befassten wir uns konkret mit den folgenden Forschungsfragen: 1) Welche Rolle spielt das Immunsystem bei der antitumoralen Aktivität neuartiger, tumorspezifisch aktivierter Metallwirkstoffe? 2)Welche Rolle spielen krebsassoziierte Fibroblasten und die von ihnen sezernierten Moleküle für die Tumorantwort auf diese neuartigen Prodrugs? 3) Wie beeinflusst eine platinbasierte Therapie das Lipidom von Krebszellen und deren lipidbasierte Kommunikation mit der Mikroumgebung? 4) Welcher Zelltyp ist für die Aktivierung unserer neuartigen Prodrugs verantwortlich (auf Einzelzellebene), und gibt es intratumorale Wirkstoffdepots? Und 5) Können wir neuartige Prodrugs entwickeln, die nicht nur Wirkstoffe tumorspezifisch freisetzen, sondern auch die Tumormikroumgebung gezielt auf eine verbesserte Therapieansprechbarkeit einstellen? Diese Fragestellungen wurden im Rahmen einer interdisziplinären Plattform zwischen Forschenden des Zentrums für Krebsforschung (Medizinische Universität Wien) und Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Fakultät für Chemie (Universität Wien) mit Hilfe eines breiten Methodenspektrums untersucht, das von analytischer und synthetischer Chemie bis hin zur präklinischen Wirkstoffentwicklung in vitro und in vivo reichte. Hierfür arbeiteten 5 Forschungsgruppen (unter der Leitung von Petra Heffeter, Walter Berger, Gunda Koellensperger, Christian Kowol, und Evelyn Rampler), 14 Dokotrats- und 6 Masterstudenten gemeinsam an der Entwicklung neuer analytischer Methoden, wissenschaftlicher Datensets und Krebstherapeutika zusammen. Ihre gemeinsame Anstrengung führte zu 37 Arbeiten in wissenschaftlichen Top-Journalen, weiterführenden Drittmitteleinwerbungen und der Ausgründung eines Spin-off Unternehmens. Einladungen zu zahlreichen wissenschaftlichen Konferenzen sowie 13 Wissenschafts- bzw. Präsentationspreisen zeigen das große internationale Interesse an unseren Ergebnissen. Darüber hinaus wurden die neuartigen Entdeckungen und Fortschritte regelmäßig der Öffentlichkeit vermittelt, beispielsweise im Rahmen der Krebsschule des Comprehensive Cancer Center, der Langen Nacht der Forschung, sowie über soziale Medien. Der große Erfolg der gemeinsamen Forschung wirkte sich auch äußerst positiv auf die Karriere der beteiligten Wissenschafter:innen auch, wie z.B. die Verleihung einer Habilitation bzw. eine Beförderung zur ordentlichen Professorin zeigen.