Mitochondriale Dynamik und Neurotoxizität in Hefe-Zelltodmodellen

Mitochondrien sind Schlüsselorganellen des programmierten Zelltodes. Sie fusionieren und teilen sich ständig und werden ab- und aufgebaut. Diese Prozesse beeinflussen neuronale Fehlfunktion und Zelltod in neurodegenerativen Erkrankungen. Dieses Projekt zielt auf ein besseres Verständnis der unzureichend untersuchten kausalen Zusammenhänge dieser Prozesse ab. Zu diesem Zweck verwenden wir ein genetisch gut manipulierbares Hefezellsystem, in dem molekulare Mechanismen programmierten Zelltodes, sowie mitochondrialer Dynamik und mitochondrialen Umsatzes genau analysiert werden können. Unsere bisherige Arbeit ergab, dass die Expression von neurotoxischen Proteinen in Hefe zu programmiertem Zelltod mit einer kritischen mitochondrialen Beteiligung führt. In diesem Projekt werden wir verschiedene neurotoxische Proteine exprimieren, die mit unterschiedlichen neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert sind: Wir beschreiben die mitochondriale Schädigung und die Induktion von mitochondrial-abhängigen Zelltodwegen. Wir untersuchen die Konsequenzen auf die mitochondriale Morphologie und Dynamik und beschreiben deren Rolle in der Durchführung des Zelltodes. Wir bestimmen verschiedene Wege mitochondrialen Umsatzes und bestimmen deren Rolle im Vermitteln der Zytotoxizität. Wir werden neue zelluläre Mechanismen des neurotoxischen Hefezelltodes aufklären und somit deren gezielte Validierung in anderen Zelltod-Modellsystemen für die menschlichen Erkrankungen ermöglichen.

Altersassoziierte neurodegenerative Krankheiten, wie Alzheimerdemenz oder Morbus Parkinson, gehören zu den größten gesundheitlichen Bürden die mit steigender Lebenserwartung einhergehen. Ursächlich für den Krankheitsausbruch sind meist fehlgefaltete, leicht verklumpende, neurotoxische Proteine, wie das -Amyloid Peptid A42, das mutierte Ubiquitin UBB+1, oder -synuclein (Syn), die lebenswichtige, zelluläre Prozesse, z.B. die Funktion der Mitochondrien oder zelleigene Proteinqualitäts-Kontrollsysteme beeinträchtigen. Zu erwähnen ist, dass der Grad der Schädigung, sowie der zugrunde liegende Mechanismus, spezifisch für das (neurotoxische) Protein sein können. Dieses Projekt zielte darauf ab, die bisher nur wenig verstandenen Zusammenhänge dieser Prozesse, und wie sie zu Neurodegeneration führen, genauer zu erforschen. Zu diesem Zweck haben wir Hefe-und Fruchtfliegenmodelle der jeweiligen neurodegenerativen Erkrankung mit genetischen Modifikationen oder pharmakologischer Modulation kombiniert, um kausale Faktoren zu identifizieren. Diese Experimente führten zum Eingrenzen der möglichen molekularen Effektoren für das jeweilige Krankheitsmodell, wie z.B. das Ubiquitin-Proteasom System bzw. Cdc48/Vms1p-vermittelte mitochondriale Protein-Qualitätskontrolle im Fall von UBB+1, Hitzeschockprotein-mediierte Proteinaggregation und deren mitochondriale Translokation für A42 und zelluläre Kalziumionenhomöostase durch die im Golgi befindliche Kalziumpumpe Pmr1, sowie Zelltod vermittelt durch die mitochondriale Endonuclease G im Fall von Syn. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass die Gabe des natürlich vorkommenden Polyamins Spermidin, dessen Konzentration in den Zellen mit dem Alter sinkt, den mit der Parkinsonerkrankung einhergehenden Symptomen in Fruchtfliegen und Nematoden entgegenwirkt. Die Tatsache, dass Schlüsselergebnisse dieser Studie sich in Proben von kranken Patienten bestätigen ließen, unterstreichen die Bedeutung der Ergebnisse bereiten den Weg für neue diagnostische Marke