Immunzellen als diagnostische und prognostische Prediktoren im Eierstockkrebs (ImPECT)

Eierstockkrebs ist eine der am häufigsten zum Tode führenden bösartigen Tumorerkrankungen bei Frauen, hauptsächlich aufgrund zu später Diagnose bedingt durch unspezifischer Frühsymptome und fehlenden Screening- Parametern. Daher würden Biomarker zur zuverlässigen Früherkennung von Eierstockkrebs, speziell bei Frauen mit unspezifischen abdominellen Symptomen, verdächtigen gynäkologischen Raumforderungen oder Hochrisikofrauen (z.B. BRCA1 oder BRCA2 Mutationsträgerinnen), das Überleben dieser Patientinnen signifikant verbessern und folglich die Kosten im Gesundheitssystem reduzieren. In diesem Projekt soll ein kombiniertes Multimarkermodell, bestehend aus 13 Genexpressionswerten und sechs Proteinkonzentrationswerten, mit einem unabhängigen Kollektiv aus Eierstockkrebspatientinnen, Hochrisikofrauen und entsprechenden Kontrollen validiert werden. Die Genexpressionswerte werden aus einer speziellen Immunzellfraktion aus dem Blut gewonnen und die Proteinkonzentrationen aus dem Plasma. Ein Vorhersagemodell gebildet mit Hilfe von Trainingskohorten zeigte eine kreuzvalidierte Sensitivität von 97.8% bei einer vorgegebenen Spezifität von 99.6%. Zusätzlich wird eine Siebengensignatur zur Vorhersage von Chemotherapie-Toxizität, welche in seltenen Fällen zu fatalen Nebenwirkungen führen kann, statistisch validiert und auf ihre klinische Anwendbarkeit überprüft. Drei Partner, i) die Medizinische Universität Wien, Österreich, als Koordinator, ii) die Charité Medizinische Universität in Berlin, Deutschland, und das Europäische Institut für Onkologie in Mailand, Italien, werden insgesamt ca. 3.100 Proben von ca. 1.600 Frauen generieren, gleichmäßig verteilt auf die drei Zentren. Ziel des Projektes ist die positive Validierung von beiden Signaturen, einerseits das Modell zur Früherkennung von Eierstockkrebs und andererseits das Modell zur Vorhersage von ernsten Chemotherapie-Nebenwirkungen. Letztere könnte eine stärker personalisierte Chemotherapieplanung und -überwachung erlauben.

In diesem Projekt wurden zwei Blutgensignaturen validiert, eine (13 Blutgenexpressionswerte) als Verbesserung einer bekannten Blutproteinsignatur zur Früherkennung von Eierstockkrebs, und eine (sieben Blutgenexpressionswerte) zur Vorhersage von frühen Sterbeereignissen von Eierstockkrebspatientinnen, die möglicherweise mit Problemen bei der (Chemo)Therapie zusammenhängen. Dazu wurden weit über 1.000 Blute von (teils frühen) Eierstockkrebspatientinnen, gesunden Frauen, Frauen mit gutartigen gynäkologischen Erkrankungen, Brustkrebspatientinnen, und Patientinnen mit inflammatorisch aktiven Erkrankungen gesammelt und 599 davon analysiert. Leider konnte die Erweiterung des Blutprotein basierten Früherkennungstest durch die Hinzunahme von 13 Blutgenexpressionswerten nicht ausreichend verbessert werden, insbesondere die Validierung mit der unabhängigen Validierungskohorte zeigte, dass nur die Proteinsignatur stabil zur Früherkennung geeignet ist. Die Blutgenexpressionswerte zeigten zwar (frühe) Eierstockkrebsfälle an, aber auch Brustkrebs und andere Erkrankungen mit aktiviertem Immunsystem, und diese Ergebnisse ließen sich nur schlecht validieren. Zusammengefasst gab es keine Verbesserung in der so dringend benötigten minimalinvasiven (d.h. Blutabnahme) Eierstockfrüherkennungstestung von (hochrisiko, wie z.B. Frauen mit BRCA1 oder BRCA2 Mutationen) Frauen. Der Proteintest hat zwar eine gute Sensitivität und Spezifität, aber nicht ausreichend um als Früherkennungstest verwendet werden zu können (es gäbe zu viele falsch positive Nichterkrankte, und einige falsch negative nicht erkannte Fälle).Eine Siebengenexpressionssignatur, gemessen von einer speziellen Fraktion der weißen Blutzellen (Immunzellen), die in einer Trainingspatientenkohorte die wenigen Fälle von sehr frühen Todesfällen (Tod innerhalb weniger als zwei Jahren nach Diagnose) signifikant anzeigen konnte, zeigte auch wieder in der Validierungskohorte die wenigen Fälle signifikant an. Die Vermutung, dass die Todesfälle mit Problemen bei der Chemotherapie zusammenhängen hat sich jedoch nicht bestätigt, da andere (nichttödliche) Probleme mit der Chemotherapie nicht mit der Gensignatur signifikant assoziiert waren. Daher vermuten wir, dass diese Gensignatur Patienten die schon von der Krebserkrankung (oder anderen Erkrankungen) so geschwächt sind, dass sie die Strapazen um die Therapie (Operation und Chemotherapie) nicht überleben, anzeigt. Einzelne Gene der Siebengensignatur lassen vermuten, dass diese Signatur den Aktivierungszustand des angeborenen Immunsystems anzeigt. Die Testcharakteristika (Spezifität und Sensitivität) dieser Signatur sind aber bei weitem nicht gut genug, um diesen Test klinisch einsetzen zu können. Diese Signatur hat mehr einen wissenserweiternden Charakter.