Translationale Forschung bei der akuten Leukämie im Kindesalter (TRANSCALL)

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter. Durch individuelle risiko-adaptierte Therapien - vor allem durch die Erfassung des molekularen Therapieansprechens, an deren Etablierung und Durchführung wir maßgeblich beteiligt waren - werden derzeit Heilungsraten von über 80% erzielt. Obwohl diese Erfolge ermutigend sind, bleibt die Leukämie die führende Todesursache bei Kindern und Jugendlichen. Dies betrifft überwiegend Kinder mit einem intermediären Risiko, die ein über 20%iges Rezidivrisiko aufweisen. Außerdem leiden geheilte Kinder häufig an schweren akuten und chronischen therapiebedingten Nebenwirkungen. Somit gilt unsere höchste Priorität einerseits der Verbesserung der Risikostratifizierung, um rezidivgefährdete Patienten frühzeitig zu erkennen und durch eine Therapieanpassung die Heilungschancen dieser Kinder zu erhöhen. Andererseits müssen neue gezielte Therapien eingeführt werden, die spezifisch in die veränderten Signalwege der Leukämie eingreifen, und damit idealerweise kaum Nebenwirkungen verursachen. In jüngster Zeit wurden mittels genomweiten Screenings mutierte Gene entdeckt, die sowohl als Biomarker als auch therapeutische Targets verwendbar erscheinen; keiner dieser Parameter wurde jedoch bisher in die ALL-Therapieprotokolle übernommen. Wir haben deshalb ein Konsortium von international anerkannten Wissenschaftern aus Klinik und Forschung zusammengestellt die führend in der Identifikation genetischer Veränderungen (JAK, CRLF2 und IL-7R), die den JAK-STAT Signalweg aktivieren, waren und somit den Weg für eine gezielte Therapie mittels JAK-Inhibitoren geebnet haben. Als das führende österreichische Kompetenzzentrum für Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen, welches die Referenzlabors für spezifische Krebsdiagnostik beherbergt und mit einer Biobank ausgestattet ist, verfügen wir über die ideale Infrastruktur und internationale Vernetzung für diese Studie. Wir werden zunächst bei Kindern, die nach dem derzeitigen ALL-BFM 2009 Therapieprotokoll behandelt werden, mittels etablierter Screening-Methoden (FISH, MLPA, PCR) die tatsächliche klinische Relevanz spezifischer genetischer Veränderungen evaluieren und in der Folge durch neueste Hochdurchsatz-Sequenzierungsmethoden (Next Generation Sequencing) ergänzen. Diese Methoden erlauben nicht nur alle relevanten genetischen Veränderungen in einem Ansatz nachzuweisen, sondern auch die subklonale Zusammensetzung der jeweiligen Leukämie - anhand der Quantität dieser Veränderungen - zu erfassen. Somit kann erstmals die klinische Relevanz solcher oft sehr kleiner Leukämiezellpopulationen beurteilt und gegebenenfalls ein zukünftiges diagnostisches und therapeutisches Vorgehen beschlossen werden. Durch unsere Expertise auf den Gebieten der Grundlagen- und der angewandten Leukämie-Forschung sehen wir uns bestens gerüstet, ein optimales Vorgehen betreffend der Etablierung und Durchführung dieser neuen Methoden innerhalb des Konsortiums zu gewährleisten (WP1) und die zu erwartenden 250 Leukämiefälle auf spezifische genetische Veränderungen (IKZF1, CRLF2, IL7R, JAK-STAT, NOTCH und RAS Signalwege) zu analysieren (WP2+3). Darüber hinaus unterstützen wir einen weiteren Aspekt dieser Studie, wichtige pharmakogenetische Eigenheiten der Patienten zu erfassen (WP4). Wir erwarten somit, dass uns dieser EU-weite Validierungs- und methodische Verbesserungsansatz unserer Vision einer zukünftigen integrierten Strategie, Patienten mit ALL "online", das heißt, entsprechend den Veränderungen ihrer Leukämie und dem eigenen genetischen Profil, behandeln zu können, einen großen Schritt näher bringt.

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL), die häufigste Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter, kann derzeit in ca. 80% der Fälle geheilt werden. Dieser Erfolg wurde durch den Einsatz risikoadaptierter Therapieprotokolle, die die Bedürfnisse des einzelnen Patienten in Betracht ziehen, ermöglicht. Dennoch besteht eine >20% Rezidivhäufikeit bei Kindern mit einem intermediären Ansprechen (ca. 50% aller Patienten), die derzeit nicht als rezidivgefährdet erkannt werden. Obwohl in den letzten Jahren eine zunehmende Anzahl von genomischen Alterationen mit prognostischer oder prädiktiver Wertigkeit entdeckt wurden, ist bisher keine dieser Veränderungen als risikostratifizierender Marker in die AIEOP/BFM Protokolle aufgenommen worden. Unser Konsortium hat jetzt einen neuen prognostischen Parameter, IKZF1plus, für B Zellvorläufer ALL identifiziert (der Deletionen von IKZF1 plus Deletionen eines anderen definierten Gens enthält). Dieser Marker definiert eine neue, prognostisch äußerst ungünstige Gruppe innerhalb der intermediären Risikogruppe. Daher werden innovative Therapieansätze in unserer demnächst beginnenden Studie, AIEOP/BFM 2017, zum Einsatz kommen. Weiters haben wir uns auf zwei Leukämieuntergruppen, die entweder durch eine P2RY8-CRLF2 Fusion oder einen hyperdiploiden Chromosomensatz charakterisiert und mit erhöhter Rezidivhäufigkeit assoziiert sind, konzentriert. Wir verglichen in beiden Gruppen die Leukämien von Patienten, die ein Rezidiv erlitten hatten mit jenen, die in Remission geblieben waren. Während JAK/STAT und RTK/Ras Mutationen bei P2RY8-CRLF2 positiven Leukämien äußerst heterogen und im Rezidiv instabil waren - die P2RY8-CRLF2 Fusion verhielt sich ähnlich - blieben genomische Veränderungen, die die lymphatische Entwicklung und die Zellzyklusregulation beeinflußen, generell stabil. Ausschließlich Mutationen im IKZF1 Gen waren bei rezidivierenden Patienten schon bei Diagnose vermehrt vorhanden und nahmen im Rezidiv noch an Häufigkeit zu. Die kritische Rolle von IKZF1 für die Leukämie- und vor allem die Rezidiventstehung wurde durch ein spezifisches Expressionsmuster, das Stammzelleigenschaften und Resistenz gegen Chemotherapeutika anzeigt, unterstützt. Daher erscheint es sinnvoll, die Funktion des mutierten Proteins selbst oder der dadurch fehlgeleiteten Signalwege in Zukunft zu blockieren. Bei hyperdiploiden Leukämien zeigten wir, daß RTK/Ras Mutationen überaus heterogen und instabil sein können. Andererseits nahmen Mutationen von CREBBP, die bei Patienten mit einem Rezidiv vorherrschten, im Rezidiv zu und waren dann häufig mit KRAS Mutationen vergesellschaftet. Dies lässt ein Zusammenspiel dieser beiden mutierten Proteine in der Rezidiventstehung vermuten. CREBBP Mutation qualifizierten sich jedoch nicht als Biomarker, da sie auch bei Patienten, die kein Rezidiv erlitten, auftraten. Therapiestratifizierende Methoden für die neue AIEOP/BFM 2017 Studie sind etabliert.