Neue Einsichten in die Bcl2 Familie

Mitglieder der Bcl-2 Familie erhalten die Integrität von MItochondrien und somit Vitalität indem sie ihre Gegenspieler, sogenannte BH3-only Protein und/oder die Proteine Bax oder Bak an der äußeren Mitochondrienmembran neutralisieren. Die Hemmung von Bcl-2 Proteinen stellt eine neue Form der Therapie von Krebs und möglicherweise auch von Autoimmunität dar. Die Art und Weise wie A1/Bfl1, ein Bcl-2 Homolog mit wichtigen Funktionen bei der Reifung von frühen lymphatischen Vorläufern und myeloiden Zellen, Zelltod reguliert ist jedoch großteils ungeklärt. Auch ist über potentielle Konsequenzen von Hemmung oder Verlust von A1 Funktion unter physiologischen Bedingungen wenig bekannt. Basierend auf biochemischen Studien wird angenommen, dass A1 ähnlich wie sein Verwandter, Mcl-1, agiert und auch ähnlich reguliert wird. Aufgrund der Daten die A1 eine wichtige Rolle in der Pathogenese und Therapie resistenz verschiedener haematoligischer Tumorerkrankungen zuschreiben könnte die gezielte Hemmung von A1 eine neue Behandlungsstrategie darstellen. Ein detailliertes Verständnis der Konsequenz einer solchen Hemmung, der Funktion, als auch möglicher Redundanz mit Mcl-1, ist jedoch Grundvoraussetzung um A1 als therapeutisch relevantes Ziel zu definieren.

Innerhalb dieses Forschungsprojekts, durchgeführt mit Hilfe von Partnern in der Schweiz und Deutschland, haben wir die Rolle eines Zelltod-fördernden Proteins, genannt A1 oder, beim Menschen BFL1, untersucht. Dieses Protein ist in der Lage apoptotischen Zelltod zu unterdrücken. Apoptose beschreibt eine Form des regulierten Zelltods, der während der Entwicklung von multi-zellulären Organismen, wie eben dem Menschen, eine wichtige Rolle spielt. Im Erwachsenen spielt Apoptose eine entscheidende Rolle dabei die Funktion von Geweben und Organen zu sichern, indem es nicht mehr funktionstüchtige oder potenziell entartende Zellen entfernt und so ein gesundes Gleichgewicht im Organ aufrechterhält. Hohe Spiegel von anti-apoptotischen Proteinen wurden entsprechend auch in Krebs-patienten beobachtet. A1/BFL1 ist ein ebensolches Protein welches bei Patienten mit Leukämie aber auch bei Patienten mit Hautkrebs in erhöhter Form gefunden wurde und daher auch als potentieller Grund für Therapieversagen, aber auch als Zielmoleküle für zukünftige Therapie betrachtet wurde. Es ist hier zu erwähnen, dass ein artverwandtes Protein, genannt BCL2, bereits Ziel erfolgreicher und innovativer Tumortherapie bei gewissen Arten von Blutkrebs ist. Über die biologische Rolle von A1/BFL1 war bis vor Kurzem relativ wenig bekannt, da die Verfügbarkeit von brauchbaren genetischen Modellen und Reagenzien sehr limitiert war. Innerhalb dieses Projekts haben wir eine Reihe von genetischen Modellen etabliert und auch Antikörper zur Detektion von A1/BFL1 zur Verfügung gestellt bekommen, was eine detaillierte Untersuchung dieses Proteins im Blutsystem, bei der Immunantwort und Tumorentstehung erlaubt hat. Wir hatten nun die Möglichkeit die Konsequenzen von zu viel oder zu wenig A1 Protein auf die Ausbildung von Blutzellen, genannt Leukozyten, aber auch auf die Ausbildung und Therapieresistenz von Blutkrebs, verursacht durch das MYC Onkogen zu untersuchen. Dabei haben wir beobachtet, dass (i) A1 Protein sich rasch nach Stimulation von Immunzellen mit Antigen, oder andern Entzündungsmediatoren, in verschiedenen Zelltypen akkumuliert. Interessanterweise scheint diese Anhäufung (ii) besonders für das Überleben von Mastzellen, bekannt für deren Rolle bei Allergien, und in B Zellen, bekannt für ihre Eigenschaft Antikörper zu produzieren, wichtig ist. Fehler in der Funktion dieser Zellen wurden jedoch nicht beobachtet. In guter Übereinstimmung unserer Beobachtungen in B Zellen, konnten wir feststellen, dass (iii) A1 für die Aktivität des Onkogens MYC ein wichtiger Partner ist. Zellen, die durch MYC transformiert werden, bewahren die Niveaus dieses Proteins, wohingegen humanes BFL1 sogar noch stabilisiert wird und so Tumorentstehung dramatisch beschleunigt. Zusammen genommen bestätigen unsere Beobachtungen die wichtige Rolle von A1/BFL1 für die Homöostase im Blut und als potentielles Ziel für zukünftige Krebstherapie.