Neue Einsichten in die Bcl2 Familie
New insights into Bcl-2 family interactions from biophysics to function
DACH: Österreich - Deutschland - Schweiz
Wissenschaftsdisziplinen
Biologie (20%); Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (80%)
Keywords
-
Bcl2 family,
A1/Bfl1,
Apoptose
Mitglieder der Bcl-2 Familie erhalten die Integrität von MItochondrien und somit Vitalität indem sie ihre Gegenspieler, sogenannte BH3-only Protein und/oder die Proteine Bax oder Bak an der äußeren Mitochondrienmembran neutralisieren. Die Hemmung von Bcl-2 Proteinen stellt eine neue Form der Therapie von Krebs und möglicherweise auch von Autoimmunität dar. Die Art und Weise wie A1/Bfl1, ein Bcl-2 Homolog mit wichtigen Funktionen bei der Reifung von frühen lymphatischen Vorläufern und myeloiden Zellen, Zelltod reguliert ist jedoch großteils ungeklärt. Auch ist über potentielle Konsequenzen von Hemmung oder Verlust von A1 Funktion unter physiologischen Bedingungen wenig bekannt. Basierend auf biochemischen Studien wird angenommen, dass A1 ähnlich wie sein Verwandter, Mcl-1, agiert und auch ähnlich reguliert wird. Aufgrund der Daten die A1 eine wichtige Rolle in der Pathogenese und Therapie resistenz verschiedener haematoligischer Tumorerkrankungen zuschreiben könnte die gezielte Hemmung von A1 eine neue Behandlungsstrategie darstellen. Ein detailliertes Verständnis der Konsequenz einer solchen Hemmung, der Funktion, als auch möglicher Redundanz mit Mcl-1, ist jedoch Grundvoraussetzung um A1 als therapeutisch relevantes Ziel zu definieren.
Innerhalb dieses Forschungsprojekts, durchgeführt mit Hilfe von Partnern in der Schweiz und Deutschland, haben wir die Rolle eines Zelltod-fördernden Proteins, genannt A1 oder, beim Menschen BFL1, untersucht. Dieses Protein ist in der Lage apoptotischen Zelltod zu unterdrücken. Apoptose beschreibt eine Form des regulierten Zelltods, der während der Entwicklung von multi-zellulären Organismen, wie eben dem Menschen, eine wichtige Rolle spielt. Im Erwachsenen spielt Apoptose eine entscheidende Rolle dabei die Funktion von Geweben und Organen zu sichern, indem es nicht mehr funktionstüchtige oder potenziell entartende Zellen entfernt und so ein gesundes Gleichgewicht im Organ aufrechterhält. Hohe Spiegel von anti-apoptotischen Proteinen wurden entsprechend auch in Krebs-patienten beobachtet. A1/BFL1 ist ein ebensolches Protein welches bei Patienten mit Leukämie aber auch bei Patienten mit Hautkrebs in erhöhter Form gefunden wurde und daher auch als potentieller Grund für Therapieversagen, aber auch als Zielmoleküle für zukünftige Therapie betrachtet wurde. Es ist hier zu erwähnen, dass ein artverwandtes Protein, genannt BCL2, bereits Ziel erfolgreicher und innovativer Tumortherapie bei gewissen Arten von Blutkrebs ist. Über die biologische Rolle von A1/BFL1 war bis vor Kurzem relativ wenig bekannt, da die Verfügbarkeit von brauchbaren genetischen Modellen und Reagenzien sehr limitiert war. Innerhalb dieses Projekts haben wir eine Reihe von genetischen Modellen etabliert und auch Antikörper zur Detektion von A1/BFL1 zur Verfügung gestellt bekommen, was eine detaillierte Untersuchung dieses Proteins im Blutsystem, bei der Immunantwort und Tumorentstehung erlaubt hat. Wir hatten nun die Möglichkeit die Konsequenzen von zu viel oder zu wenig A1 Protein auf die Ausbildung von Blutzellen, genannt Leukozyten, aber auch auf die Ausbildung und Therapieresistenz von Blutkrebs, verursacht durch das MYC Onkogen zu untersuchen. Dabei haben wir beobachtet, dass (i) A1 Protein sich rasch nach Stimulation von Immunzellen mit Antigen, oder andern Entzündungsmediatoren, in verschiedenen Zelltypen akkumuliert. Interessanterweise scheint diese Anhäufung (ii) besonders für das Überleben von Mastzellen, bekannt für deren Rolle bei Allergien, und in B Zellen, bekannt für ihre Eigenschaft Antikörper zu produzieren, wichtig ist. Fehler in der Funktion dieser Zellen wurden jedoch nicht beobachtet. In guter Übereinstimmung unserer Beobachtungen in B Zellen, konnten wir feststellen, dass (iii) A1 für die Aktivität des Onkogens MYC ein wichtiger Partner ist. Zellen, die durch MYC transformiert werden, bewahren die Niveaus dieses Proteins, wohingegen humanes BFL1 sogar noch stabilisiert wird und so Tumorentstehung dramatisch beschleunigt. Zusammen genommen bestätigen unsere Beobachtungen die wichtige Rolle von A1/BFL1 für die Homöostase im Blut und als potentielles Ziel für zukünftige Krebstherapie.
- Philipp Jost, Medizinische Universität Graz , nationale:r Kooperationspartner:in
- Alexander Egle, SCRI-LIMCR GmbH (Salzburg Cancer Research Institute) , nationale:r Kooperationspartner:in
- Christoph Borner, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg - Deutschland
- Georg Häcker, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg - Deutschland
- Thomas Brunner, Universität Konstanz - Deutschland
- Ana J. Garcia-Saez, Universität Köln - Deutschland
- Thomas Kaufmann, University of Bern - Schweiz
Research Output
- 1101 Zitationen
- 23 Publikationen
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2024
Titel BOK promotes chemical-induced hepatocarcinogenesis in mice. DOI 10.7892/boris.108077 Typ Journal Article Autor Fernández Marrero Link Publikation -
2024
Titel Interrogating the relevance of mitochondrial apoptosis for vertebrate development and postnatal tissue homeostasis. DOI 10.7892/boris.89801 Typ Journal Article Autor Kaufmann Link Publikation -
2019
Titel CHK1 dosage in germinal center B cells controls humoral immunity DOI 10.1038/s41418-019-0318-5 Typ Journal Article Autor Schoeler K Journal Cell Death & Differentiation Seiten 2551-2567 Link Publikation -
2018
Titel BOK promotes chemical-induced hepatocarcinogenesis in mice. DOI 10.1038/s41418-017-0008-0 Typ Journal Article Autor Fernandez-Marrero Y Journal Cell death and differentiation Seiten 708-720 Link Publikation -
2014
Titel PARP-2 sustains erythropoiesis in mice by limiting replicative stress in erythroid progenitors DOI 10.1038/cdd.2014.202 Typ Journal Article Autor Farrés J Journal Cell Death & Differentiation Seiten 1144-1157 Link Publikation -
2018
Titel RIPK1 and Caspase-8 Ensure Chromosome Stability Independently of Their Role in Cell Death and Inflammation DOI 10.1016/j.molcel.2018.11.010 Typ Journal Article Autor Liccardi G Journal Molecular Cell Link Publikation -
2017
Titel The BCL-2 pro-survival protein A1 is dispensable for T cell homeostasis on viral infection DOI 10.1038/cdd.2016.155 Typ Journal Article Autor Tuzlak S Journal Cell Death & Differentiation Seiten 523-533 Link Publikation -
2017
Titel Checkpoint kinase 1 is essential for normal B cell development and lymphomagenesis DOI 10.1038/s41467-017-01850-4 Typ Journal Article Autor Schuler F Journal Nature Communications Seiten 1697 Link Publikation -
2017
Titel The corepressor NCOR1 regulates the survival of single-positive thymocytes DOI 10.1038/s41598-017-15918-0 Typ Journal Article Autor Müller L Journal Scientific Reports Seiten 15928 Link Publikation -
2017
Titel The miR-15 family reinforces the transition from proliferation to differentiation in pre-B cells DOI 10.15252/embr.201643735 Typ Journal Article Autor Lindner S Journal The EMBO Reports Seiten 1604-1617 Link Publikation -
2017
Titel Signalling strength determines proapoptotic functions of STING DOI 10.1038/s41467-017-00573-w Typ Journal Article Autor Gulen M Journal Nature Communications Seiten 427 Link Publikation -
2017
Titel Characterisation of mice lacking all functional isoforms of the pro-survival BCL-2 family member A1 reveals minor defects in the haematopoietic compartment DOI 10.1038/cdd.2016.156 Typ Journal Article Autor Schenk R Journal Cell Death & Differentiation Seiten 534-545 Link Publikation -
2017
Titel DNA-binding of the Tet-transactivator curtails antigen-induced lymphocyte activation in mice DOI 10.1038/s41467-017-01022-4 Typ Journal Article Autor Ottina E Journal Nature Communications Seiten 1028 Link Publikation -
2017
Titel There is something about BOK we just don't get yet DOI 10.1111/febs.14031 Typ Journal Article Autor Haschka M Journal The FEBS Journal Seiten 708-710 Link Publikation -
2015
Titel The NOXA–MCL1–BIM axis defines lifespan on extended mitotic arrest DOI 10.1038/ncomms7891 Typ Journal Article Autor Haschka M Journal Nature Communications Seiten 6891 Link Publikation -
2015
Titel Knockdown of the Antiapoptotic Bcl-2 Family Member A1/Bfl-1 Protects Mice from Anaphylaxis DOI 10.4049/jimmunol.1400637 Typ Journal Article Autor Ottina E Journal The Journal of Immunology Seiten 1316-1322 Link Publikation -
2015
Titel Lessons from gain- and loss-of-function models of pro-survival Bcl2 family proteins: implications for targeted therapy DOI 10.1111/febs.13188 Typ Journal Article Autor Sochalska M Journal The FEBS Journal Seiten 834-849 Link Publikation -
2015
Titel Beclin 1 is dispensable for chromosome congression and proper outer kinetochore assembly DOI 10.15252/embr.201540731 Typ Journal Article Autor Fava L Journal The EMBO Reports Seiten 1233-1236 Link Publikation -
2016
Titel MYC selects against reduced BCL2A1/A1 protein expression during B cell lymphomagenesis DOI 10.1038/onc.2016.362 Typ Journal Article Autor Sochalska M Journal Oncogene Seiten 2066-2073 Link Publikation -
2016
Titel Interrogating the relevance of mitochondrial apoptosis for vertebrate development and postnatal tissue homeostasis DOI 10.1101/gad.289298.116 Typ Journal Article Autor Tuzlak S Journal Genes & Development Seiten 2133-2151 Link Publikation -
2016
Titel MOMP in the absence of BH3-only proteins DOI 10.1101/gad.281519.116 Typ Journal Article Autor Sáez A Journal Genes & Development Seiten 878-880 Link Publikation -
2015
Titel The BH3-only protein Bad is dispensable for TNF-mediated cell death DOI 10.1038/cddis.2014.575 Typ Journal Article Autor Ottina E Journal Cell Death & Disease Link Publikation -
2015
Titel Conditional knockdown of BCL2A1 reveals rate-limiting roles in BCR-dependent B-cell survival DOI 10.1038/cdd.2015.130 Typ Journal Article Autor Sochalska M Journal Cell Death & Differentiation Seiten 628-639 Link Publikation