Entdeckung von genetischen Risikofaktoren für Divertikulose und Divertikulitis

Bis zu 50% der Personen über 60 Jahren in Europa weisen eine Divertikulose auf und 10 bis 25% dieser Patienten entwickeln im Verlauf eine akute Divertikulitis. Schwere Komplikationen (Abszess, Perforationen, lebensbedrohliche Blutung) treten bei etwa 15% der Divertikuliten auf und sind für die Divertikulose-assoziierte Sterblichkeit von 2,5 pro 100.000 verantwortlich. Die Inzidenz der Divertikulose hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. In Bezug auf direkte und indirekte Kosten stellt sie die fünftteuerste gastrointestinale Erkrankung. Im Gegensatz zu ihrer klinischen und wirtschaftlichen Relevanz ist die Erkrankung ausgesprochen wenig erforscht. In einer populationsbasierten schwedischen Zwillingsstudie wurde die Heritabilität der Divertikulose auf ~42% geschätzt. Eine populationsbasierte dänische Studie kommt zu einer ähnlich hohen Heritabilitätsschätzung von 53%. Trotz dieser sehr klaren genetischen Komponente liegen bisher keinerlei systematische oder genomweite genetische Untersuchungen vor. In diesem Projektantrag soll die erste genomweite Assoziationsstudie (GWAS) für Divertikulose und Divertikulitis in je 1700 Patienten mit Divertikulose, Divertikulitis und koloskopierten divertikulosefreien Kontrollen sowie die entsprechende Validierungstudien durchgeführt werden. Aus den paarweisen Assoziationsanalysen von Divertikulose vs. Kontrollen und Divertikulose vs. Divertikulitis erwarten wir die Identifikation von distinkten Gensignaturen zum einen für die anatomische Integrität der Darmwand und Motilität und zum anderen für die intestinale Barrierefunktion. Der Antrag nutzt das D-A-CH Verfahren, um große komplementäre Patientengruppen und bestehende Genotypressourcen (N=15.000 gesamt, davon 2300 mit vorhandenen GWAS Daten) deutscher und österreichischer Gruppen zusammenzuführen. Die Kombination der Patientenressourcen und Finanzierungsmöglichkeiten durch die beiden Agenturen DFG und FWF bietet damit die Basis für ein international wettbewerbsfähiges Experiment. Die Einbindung von zwei Zentren der Nationalen Kohorte in Deutschland und einer Gruppe mit starker funktioneller Expertise im Bereich der Divertikulose und gastrointestinalen Motilität legen die Basis sowohl für die spätere Entwicklung integrierter, populationsbasierter Risikomodelle als auch für die Folgeagenden zum funktionellen Verständnis der Krankheitsvarianten. Aufgrund der hohen Heritabilität, dem bisher kompletten Fehlen systematischer genetischer Studien und der großen Patientenzahlen sind die wissenschaftlichen Erfolgsaussichten exzellent. Wir erwarten die Identifizierung neuer und differenzierter ätiologischer Mechanismen für die Divertikelkrankheit und die Divertikulitis, die neue Einblicke in deren Ätiologie und deren potenzielle Prävention und Behandlung ermöglichen könnten.

Divertikelerkrankungen sind häufige, komplexe Erkrankungen und ihre Komplikationen wie akute Divertikulitis, Blutungen oder Perforationen sind eine beträchtliche Belastung für das Gesundheitssystem. Die Inzidenz der Divertikelerkrankungen in Personen über 60 Jahren ist bis zu 50% angestiegen und ein signifikanter Anstieg wurde auch in jüngeren Altersgruppen beobachtet. Aufgrund der hohen Prävalenz und der damit verbundenen Komplikationen zählt die Divertikelerkrankung in Bezug auf die direkten und indirekten Kosten zu den fünft-wichtigsten gastrointestinalen Erkrankungen der westlichen Länder. Die Pathogenese der Divertikelerkrankung ist ein multifaktorieller Prozess, der sowohl Lebensstilfaktoren (Rauchen, Bewegungsinaktivität, BMI), als auch Alter und genetische Prädisposition umfasst. Epidemiologische sowie Zwillingsstudien weisen auf eine genetische Prädisposition von 40 bis 53% hin. Trotz der wichtigen klinischen und ökonomischen Auswirkungen ist diese Krankheit pathophysiologisch und genetisch nur äußerst gering erforscht. Deshalb haben wir im Rahmen des D-A-CH Projektes die bis dahin größte Genom-weite Assoziationsstudie in Patienten mit Divertikulose, Divertikulitis und divertikulosefreien Kontrollen, bestehend aus 31,964 Fällen und 419,135 Kontrollen europäischen Ursprungs, von der UK Biobank durchgeführt. Wir konnten 48 Risiko-Loci, davon 45 neue, identifizieren. Für die Replikationsstudie haben wir bereits existierende Patientenkohorten (teilweise mit bereits vorhandenen genomweiten Assoziationsdaten) aus Deutschland und Österreich vereinigt, um die statistische Power - damit die Aussagekraft - zu erhöhen. Zusätzlich wurden weitere Proben aus Schweden und Litauen in die Replikationsanalyse inkludiert. Die Replikationsstudie umfasste 3,893 Fälle und 2,829 divertikulosefreien Kontrollen und bestätigte 27 Risiko-Loci. Funktionelle Analysen deuten auf neue Mechanismen hin, Divertikulitis dürfte primär eine Erkrankung der intestinalen neuromuskulären Funktion und einer verminderten Bindegewebsfunktion sein, wobei ein erhöhtes Risiko für Divertikulitis durch eine Funktionsstörung des Epithels bewirkt wird. Diese Erkenntnisse liefern ein neues tieferes Verständnis der Biologie der humanen Darmfunktion und für die Pathophysiologie dieser Erkrankung. Die neue genetische Signatur, die innerhalb dieses D-A-CH Projektes identifiziert wurde, eröffnet neue Wege für therapeutische Interventionen für diese häufige Erkrankung.